패혈증이 의심되거나 입증된 후의 신경 발달 결과: INIS 시험 데이터베이스의 2차 분석

이론적 근거 신생아 패혈증은 불리한 신경 발달 결과의 중요한 결정 요인입니다[Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. 최근의 메타 분석에서는 신생아 패혈증이 초저체중(VLBW) 영아(OR 2.09 [95%CI 1.65-2.65])에서 불리한 신경 발달 결과의 위험을 두 배 이상 증가시키는 것으로 추정했습니다. 뇌성마비 포함(OR 2.09 [95% CI 1.78-2.45]).[Alshaikh 2013] 패혈증을 시사하는 징후가 있는 아기의 경우 혈액 및 관련 추가 부위에서 배양을 얻은 후 가능한 한 빨리 정맥 항생제 치료를 시작하는 것이 일반적입니다. 그러나, 패혈증의 확실한 임상 및/또는 검사실 징후가 있음에도 불구하고, 패혈증 치료를 받은 아기의 중요한 하위 그룹에서 배양은 음성으로 남아 있습니다. 신생아 패혈증 이후 장기 결과가 진단이 문화에 의해 확인되었는지 여부에 따라 다를 수 있음을 시사하는 몇 가지 증거가 있지만[Stoll 2004, Schlapbach 2011] 연구자가 아는 한 이러한 그룹 간의 직접적인 비교는 만든 적이 없습니다. 임상 신생아 패혈증 설정에서 장기 결과에 대한 문화 양성의 영향에 대한 더 큰 이해는 자녀의 미래 전망에 대해 부모에게 더 잘 알리고 환자 후속 조치를 안내하는 데 필수적입니다.

목적 신생아 패혈증 진단 후 배양 2년차에 따른 신경발달 결과의 차이를 알아보고자 한다.

연구 질문 1차 패혈증이 의심되는 아기와 배양으로 입증된 아기 사이에 2년차 신경 발달 결과가 다른가요? 기본 병원체에 따라 고려할 때 패혈증이 의심되는 아기와 배양으로 입증된 패혈증이 있는 아기 간에 2년차 신경 발달 결과가 다른가요?

국제 신생아 면역 요법 연구(INIS) 무작위 대조 시험(RCT)에 포함된 모든 아기의 2차 코호트 분석을 설계합니다.[INIS 연구 협력 그룹 2008]

연구 모집단 연구 모집단은 INIS 시험에 포함된 모든 아기로 구성됩니다. INIS 시험은 의심되거나 입증된 신생아 패혈증의 치료에서 정맥 면역글로불린(500mg/kg 체중 다가 IgG의 2회 주입) 대 위약의 RCT였습니다.[INIS Study Collaborative Group 2008] 9개국 113개 병원에서 3493명의 영아가 포함되었습니다.[INIS Collaborative Group 2011] 2세에 사망 또는 주요 장애의 주요 결과에서 치료군 간에 차이가 없었으며(RR 1.00[95%CI 0.92-1.08]), 또는 이차 결과 중 하나에서. 미리 지정된 하위 그룹 분석에서도 면역글로불린의 효과가 입증되지 않았습니다. 연구 중인 개입이 결과에 영향을 미치지 않았기 때문에 데이터 세트 내에서 2차 관찰 분석이 가능합니다.

노출 1차 분석을 위해 신생아 패혈증이 있는 아기의 두 그룹, 즉 패혈증이 입증된 아기와 패혈증이 의심되는 아기 그룹이 고려됩니다. 패혈증은 병원성 유기체(즉, 박테리아 또는 진균)은 혈액 및/또는 뇌척수액에서 배양되었습니다. 배양이 음성으로 남아 있는 임상 신생아 패혈증이 있는 모든 아기는 패혈증이 의심되는 것으로 간주됩니다. 2차 분석에서, 패혈증이 입증된 아기의 신경 발달 결과는 다음과 같이 그룹화된 원인 유기체에 따라 패혈증이 의심되는 아기의 신경 발달 결과와 비교됩니다: coagulase-negative staphylococci(CONS); 기타 그람양성균; 그람음성균; 진균류. 아기는 INIS 트레일에 포함된 시점의 패혈증 에피소드에 따라 분류됩니다. 추가 패혈증 에피소드의 영향은 민감도 분석에서 조사됩니다(아래 참조).

결과 주요 관심 결과는 2세의 사망 또는 주요 장애입니다. 2차 결과(모두 2세에)는 다음과 같습니다. 사망; 무능; 및 장애의 구성요소: 신경운동 장애; 발작으로 인한 장애; 청각 장애; 시각 장애; 의사소통 장애; 인지 장애. 모든 유형의 장애는 전공/비전공/장애 없음으로 분류됩니다. 조사관은 두 가지 설문지를 사용했습니다. 건강 상태 설문지(HSQ)는 소아과 의사가 작성했고 학부모 설문지(PQ)는 부모나 보호자가 작성했습니다. 세 번째 질문인 SHSQ(Short Health Status Questionnaire)는 찾기 어려운 아동에 대한 주요 결과를 포착하기 위해 프로젝트 관리 그룹에서 개발했습니다. 이 설문지는 일반의 또는 건강 방문자에게 발송되었습니다.

각 영역(인지 영역 제외)의 장애 분류는 HSQ 또는 PQ의 질문에 대한 답변에서 계산되었습니다[자세한 내용은 INIS Collaborative Group 2011(온라인 보충 자료) 참조]. 하나의 질문이 누락된 경우 다른 질문의 답변만 사용하여 계산했습니다. 도메인 분류를 알 수 없고 SHSQ를 받은 경우 해당 설문지의 분류는 해당 도메인에만 사용되었습니다. 인지 기능은 [INIS Collaborative Group 2011 (온라인 보충 자료)]에서 설명한 대로 수정된 아동 능력 설문지(PARCA-R1 [Saudino 1998])를 사용하여 부모가 INIS에서 평가했습니다.

분석 다음 특성은 패혈증이 입증된 아기와 패혈증이 의심되는 아기 사이에서 표 형식으로 비교됩니다: 기본 특성, 패혈증이 나타날 때의 임상 특성, 퇴원 시 신생아 결과; 2년만에 얻은 결과. 2년차의 1차 및 2차 결과는 카이 제곱 테스트를 사용하여 단일 변수 분석에서 두 그룹 간에 비교됩니다. 각 결과에 대해 별도의 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 출생 시 및 패혈증 발현 시(국가 및 INIS 연구 약물 포함) 잠재적 교란 요인에 대한 다변량 조정을 수행합니다. 로지스틱 회귀 모델은 기본 분석으로 간주됩니다. 주요 장애와 모든 장애(전공+비전공)에 대해 별도의 모델이 구성됩니다.

하위 그룹 분석 두 세트의 하위 그룹 분석이 수행됩니다. 첫째, 조기 발병(출생 후 72시간 미만) 패혈증과 후기 발병(>=출생 72시간 이상) 패혈증의 병인학적 차이를 고려하여, 패혈증 에피소드가 조기 발병인지 후기 발병인지에 따라 데이터를 재분석할 것이다.

둘째, 재태 연령이 불리한 신경 발달 결과의 핵심 결정 요인이므로 조사관은 출생 시 재태 연령이 30주 미만인지 ≥ 30주인지에 따라 신경 발달 결과에 대한 입증된 패혈증과 의심되는 패혈증의 영향을 조사하기 위해 하위 그룹 분석을 수행할 것입니다.

민감도 분석 다변수 조정에 포함될 많은 공변량에 대해 누락된 값이 있습니다. 기본적으로 로지스틱 회귀 분석은 모델의 모든 변수에 대한 완전한 데이터만 있는 아기를 기반으로 합니다. 따라서 조사관은 기본 모델에 포함된 모든 공변량에 대해 누락된 데이터를 여러 번 대체한 후 민감도 분석을 수행하여 5개의 고유한 데이터 세트를 생성하고 분석합니다.

본 연구의 1차 분석을 위해, 제시 시(즉, INIS 시험에 포함될 때) 신생아 패혈증 에피소드만이 패혈증이 의심되거나 입증된 아기를 분류하는 것으로 간주됩니다. 그러나 아기의 중요한 하위 그룹은 연구에 포함된 후 패혈증의 추가 에피소드를 하나 이상 경험했으며, 이는 이것이 문화적으로 입증되었는지 여부에 따라 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 조사관은 입증된 패혈증이 존재했는지 여부에 따라 신경 발달 결과의 차이에 대한 패혈증의 후속 에피소드의 영향을 평가하기 위해 두 가지 추가 민감도 분석을 수행할 것입니다. 첫 번째 민감도 분석에서 조사관은 패혈증이 있는 초기 증상 이후 신생아 패혈증의 추가 에피소드가 나타난 모든 아기를 코호트에서 제외할 것입니다. 이렇게 하면 입증된 패혈증과 의심되는 패혈증의 단일 에피소드가 있는 아기를 공정하게 비교할 수 있습니다. 전체 코호트에 대한 두 번째 민감도 분석에서, 조사관은 입증된 패혈증의 후속 에피소드가 존재하는 초기 증상을 기반으로 패혈증 의심으로 분류된 모든 아기를 입증된 패혈증으로 재분류할 것입니다. 그런 다음 조사관은 초기 병원 입원 중 어느 시점에서 입증된 패혈증이 존재했는지 여부에 따라 신경 발달 결과를 비교할 것입니다.

샘플 크기 코호트의 샘플 크기는 원래 RCT 설계를 기반으로 합니다.[INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] 따라서 이 2차 분석을 위해 코호트는 편의 표본으로 간주될 수 있습니다. 조사관이 아는 한, 이 코호트는 신생아 패혈증 이후의 신경 발달 결과를 평가하는 데 두 번째로 큰 코호트입니다.[Alshaikh 2013] NICHD(National Institute of Child Health and Human Development) 코호트의 6093명의 초저체중아(ELBW)에 대한 다변량 분석에서 Stoll과 동료들은 임상적으로 관련된 차이점을 입증할 수 있었습니다. (OR ≥1.3) 감염되지 않은 아기와 통계적으로 유의미한 신생아 패혈증이 있는 다른 범주의 아기 사이의 주요 신경 발달 결과.[Stoll 2004] 원인균에 따른 하위군 분석도 마찬가지였다.[Stoll 2004] 훨씬 더 작은 연구에서 다른 곳에서 검토된 바와 같이 다른 연구에서도 신경 발달 결과에 대한 신생아 패혈증의 통계적으로 유의미한 영향을 입증했습니다.[Alshaikh 2013] 따라서 연구자들은 INIS 코호트가 신생아 패혈증이 의심되는 VLBW 영아와 입증된 신생아 패혈증이 있는 VLBW 영아 사이의 신경 발달 결과에서 임상적으로 관련된 차이(OR ≥1.3)를 감지할 수 있는 충분한 힘을 가질 것으로 기대합니다.

윤리적 고려 사항 원본 RCT는 각 참여 병원의 국가 및 지역 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 익명 데이터는 이 2차 분석 목적으로 사용되었습니다. 영국 및 네덜란드 규정에 따르면 익명 데이터의 2차 분석에는 공식적인 윤리 평가가 필요하지 않습니다.

보급 결과는 해당 분야(예: 소아과, 감염/면역학, 신경학), 국제 임상 및 연구 회의에서 발표될 수 있습니다.