- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02281890
Risultati dello sviluppo neurologico dopo sepsi sospetta o comprovata: analisi secondaria del database di sperimentazione INIS
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Razionale La sepsi neonatale è un importante determinante di esiti avversi dello sviluppo neurologico [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. Una recente meta-analisi ha stimato che la sepsi neonatale ha più che raddoppiato il rischio di esiti avversi dello sviluppo neurologico nei neonati con peso alla nascita molto basso (VLBW) (OR 2,09 [IC 95% 1,65-2,65]), compresa la paralisi cerebrale (OR 2,09 [95%CI 1,78-2,45]).[Alshaikh 2013] Quando un bambino presenta segni indicativi di sepsi, è pratica comune iniziare il trattamento antibiotico per via endovenosa il prima possibile dopo aver ottenuto colture dal sangue e siti aggiuntivi pertinenti. Tuttavia, le colture rimangono negative in un importante sottogruppo di neonati trattati per sepsi, nonostante la presenza di convincenti segni clinici e/o di laboratorio di sepsi. Sebbene ci siano alcune prove che suggeriscono che i risultati a lungo termine dopo la sepsi neonatale possono differire a seconda che la diagnosi sia stata confermata o meno dalla coltura, [Stoll 2004, Schlapbach 2011] per quanto a conoscenza dei ricercatori un confronto diretto tra questi gruppi non è mai stato realizzato. Una maggiore comprensione dell'impatto della positività culturale sui risultati a lungo termine nel contesto della sepsi neonatale clinica è essenziale per informare meglio i genitori sulle prospettive future del loro bambino e per guidare il follow-up del paziente.
Obiettivo Indagare le differenze nell'esito dello sviluppo neurologico a due anni dopo la sepsi neonatale a seconda che la diagnosi sia stata confermata o meno dalla coltura.
Domande della ricerca Primaria Gli esiti dello sviluppo neurologico a due anni sono diversi tra i bambini con sepsi sospetta rispetto a quella dimostrata con la coltura? Secondario Gli esiti dello sviluppo neurologico a due anni differiscono tra i bambini con sepsi sospetta rispetto a quella dimostrata con coltura se considerati in base al patogeno sottostante?
Progettazione Analisi di coorte secondaria di tutti i bambini inclusi nello studio controllato randomizzato (RCT) dell'International Neonatal Immunotherapy Study (INIS).[INIS] Gruppo Collaborativo di Studio 2008]
Popolazione dello studio La popolazione dello studio è composta da tutti i bambini inclusi nello studio INIS. Lo studio INIS era un RCT di immunoglobuline per via endovenosa (due infusioni di 500 mg/kg di peso corporeo di IgG polivalenti) rispetto al placebo nel trattamento della sepsi neonatale sospetta o accertata.[INIS Study Collaborative Group 2008] 3493 neonati sono stati inclusi da 113 ospedali in nove paesi.[INIS Collaborative Group 2011] Non è stata rilevata alcuna differenza tra i gruppi di trattamento nell'esito primario di decesso o disabilità grave all'età di due anni (RR 1,00 [IC 95% 0,92-1,08]), o in uno qualsiasi degli esiti secondari. Né è stato dimostrato un effetto dell'immunoglobulina in nessuna delle analisi di sottogruppi pre-specificate. Poiché l'intervento in esame non ha avuto un impatto su nessuno dei risultati, sono possibili analisi osservazionali secondarie all'interno del set di dati.
Esposizione Per le analisi primarie saranno presi in considerazione due gruppi di neonati con sepsi neonatale: quelli con sepsi accertata e quelli con sepsi sospetta. La sepsi sarà considerata provata quando gli organismi patogeni (ad es. batteri o funghi) sono stati coltivati da sangue e/o liquido cerebrospinale. Tutti i bambini con sepsi neonatale clinica in cui le colture sono rimaste negative sono considerati sospetti di sepsi. In un'analisi secondaria, gli esiti dello sviluppo neurologico dei bambini con sepsi provata saranno confrontati con quelli con sospetta sepsi in base all'organismo causale raggruppato come segue: stafilococchi coagulasi-negativi (CONS); altri batteri Gram-positivi; batteri Gram-negativi; fungo. I bambini saranno classificati in base all'episodio di sepsi al momento dell'inclusione nel percorso INIS. L'impatto di eventuali ulteriori episodi di sepsi sarà studiato nelle analisi di sensibilità (vedi sotto).
Risultati L'esito primario di interesse è la morte o grave disabilità a due anni di età. Gli esiti secondari (tutti a due anni di età) includono: morte; disabilità; e componenti della disabilità: disabilità neuromotoria; invalidità dovuta a convulsioni; disabilità uditiva; disabilità visiva; disabilità comunicativa; disabilità cognitiva. Tutti i tipi di disabilità sono classificati in maggiore/non grave/nessuna disabilità. Gli investigatori hanno utilizzato due questionari; il questionario sullo stato di salute (HSQ) è stato completato da un pediatra e il questionario per i genitori (PQ) è stato completato da un genitore o tutore. Un terzo questionario, lo Short Health Status Questionnaire (SHSQ), è stato sviluppato dal gruppo di gestione del progetto al fine di acquisire l'esito primario per i bambini difficili da trovare. Questi questionari sono stati inviati ai medici generici o ai visitatori sanitari.
La classificazione della disabilità per ogni dominio (ad eccezione del dominio cognitivo) è stata calcolata dalle risposte alle domande sul HSQ o sul PQ [vedi Gruppo di collaborazione INIS 2011 (supplemento online) per maggiori dettagli]. Se mancava un questionario, il calcolo utilizzava solo la risposta dell'altro questionario. Se la classificazione del dominio era sconosciuta ed era stato ricevuto un SHSQ, la classificazione di quel questionario veniva utilizzata solo per quel dominio. La funzione cognitiva è stata valutata in INIS dai genitori utilizzando il questionario rivisto Parent Report of Children's Abilities (PARCA-R1 [Saudino 1998]), come descritto in precedenza [INIS Collaborative Group 2011 (supplemento online)].
Analisi Le seguenti caratteristiche saranno confrontate tra bambini con sepsi provata e sospetta in forma tabellare: caratteristiche al basale, caratteristiche cliniche alla presentazione con sepsi, esito neonatale alla dimissione; esito a due anni. Gli esiti primari e secondari a due anni saranno confrontati tra i due gruppi in analisi univariate utilizzando il test del chi quadrato. L'aggiustamento multivariato per potenziali fattori confondenti intorno alla nascita e alla presentazione con sepsi (incluso il paese e il farmaco in studio INIS) verrà eseguito utilizzando modelli di regressione logistica separati per ciascun risultato. I modelli di regressione logistica saranno considerati le analisi primarie. Saranno costruiti modelli separati per la disabilità maggiore e per qualsiasi disabilità (maggiore+non grave).
Analisi di sottogruppi Verranno effettuate due serie di analisi di sottogruppi. In primo luogo, data la differenza di eziologia tra sepsi ad esordio precoce (<72 ore dopo la nascita) e sepsi ad esordio tardivo (>=72 ore dopo la nascita), i dati saranno rianalizzati a seconda che l'episodio di sepsi sia stato ad esordio precoce o tardivo.
In secondo luogo, poiché l'età gestazionale è un determinante chiave dell'esito avverso dello sviluppo neurologico, i ricercatori intraprenderanno un'analisi di sottogruppo per indagare l'impatto della sepsi provata rispetto a quella sospetta sugli esiti dello sviluppo neurologico a seconda che l'età gestazionale alla nascita fosse < o ≥ 30 settimane.
Analisi di sensibilità Sono presenti valori mancanti per un numero di covariate da includere nell'aggiustamento multivariabile. Per impostazione predefinita, l'analisi di regressione logistica si baserà sui neonati con dati completi solo su tutte le variabili nel modello. Gli investigatori intraprenderanno quindi un'analisi di sensibilità dopo l'imputazione multipla dei dati mancanti su tutte le covariate incluse nel modello primario, creando e analizzando cinque set di dati unici.
Per l'analisi primaria di questo studio, solo l'episodio di sepsi neonatale alla presentazione (cioè all'inclusione nello studio INIS) sarà considerato per classificare i bambini come sospetti o accertati di sepsi. Un importante sottogruppo di bambini, tuttavia, ha sperimentato uno o più episodi aggiuntivi di sepsi dopo l'inclusione nello studio, che possono influenzare i risultati a seconda che questi siano stati o meno provati con la coltura. Gli investigatori intraprenderanno quindi due ulteriori analisi di sensibilità per valutare l'impatto dei successivi episodi di sepsi sulla differenza nell'esito dello sviluppo neurologico a seconda che fosse presente o meno una sepsi provata. In una prima analisi di sensibilità gli investigatori escluderanno dalla coorte tutti i bambini in cui erano presenti ulteriori episodi di sepsi neonatale dopo la presentazione iniziale con sepsi. Ciò faciliterà un confronto equo dei bambini con singoli episodi di sepsi accertata rispetto a quella sospetta. In una seconda analisi di sensibilità dell'intera coorte, gli investigatori riclassificheranno come provata sepsi tutti i bambini etichettati come sospetta sepsi in base alla presentazione iniziale, in cui erano presenti successivi episodi di provata sepsi. Gli investigatori confronteranno quindi i risultati dello sviluppo neurologico in base alla presenza o meno di una sepsi provata in qualsiasi momento durante il ricovero ospedaliero iniziale.
Dimensione del campione La dimensione del campione della coorte si basa sul progetto RCT originale.[INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] Ai fini di questa analisi secondaria la coorte può quindi essere considerata un campione di convenienza. Per quanto ne sanno gli investigatori, questa coorte è la seconda più grande per valutare gli esiti dello sviluppo neurologico dopo la sepsi neonatale. [Alshaikh 2013] Nelle analisi multivariate di 6093 neonati con peso alla nascita estremamente basso (ELBW) della coorte del National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) seguiti a due anni di età, Stoll e colleghi sono stati in grado di dimostrare differenze clinicamente rilevanti (OR ≥1,3) in esiti chiave dello sviluppo neurologico tra bambini non infetti e diverse categorie di bambini con sepsi neonatale con significatività statistica. [Stoll 2004] Lo stesso ha tenuto conto delle analisi dei sottogruppi in base all'organismo causativo.[Stoll 2004] In studi molto più piccoli, altri hanno anche dimostrato un impatto statisticamente significativo della sepsi neonatale sull'esito dello sviluppo neurologico, come rivisto altrove. [Alshaikh 2013] I ricercatori si aspettano quindi che la coorte INIS abbia una potenza sufficiente per rilevare differenze clinicamente rilevanti (OR ≥1,3) negli esiti dello sviluppo neurologico tra neonati VLBW con sepsi neonatale sospetta rispetto a quella provata.
Considerazioni etiche L'RCT originale è stato approvato dai comitati etici nazionali e locali di ciascun ospedale partecipante. Ai fini di questa analisi secondaria sono stati utilizzati dati anonimizzati. Secondo le normative del Regno Unito e dei Paesi Bassi, non è richiesta alcuna valutazione etica formale per le analisi secondarie dei dati resi anonimi.
Divulgazione I risultati saranno riportati in un manoscritto da sottoporre per la pubblicazione a una delle principali riviste mediche in un campo appropriato (ad es. pediatria, infezione/immunologia, neurologia) e possono essere presentati a convegni clinici e di ricerca internazionali.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Bambini inclusi nello studio INIS
Criteri di esclusione:
- Nessuno
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Coorte
- Prospettive temporali: Prospettiva
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Sepsi accertata
Bambini inclusi nello studio INIS nei quali organismi patogeni (es.
batteri o funghi) sono stati coltivati da sangue e/o liquido cerebrospinale durante il periodo di sepsi al momento dell'inclusione nello studio
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L'esposizione è provata sepsi
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Sepsi clinica
Bambini inclusi nello studio INIS in cui non sono presenti organismi patogeni (ad es.
batteri o funghi) sono stati coltivati da sangue o liquido cerebrospinale durante il periodo di sepsi al momento dell'inclusione nello studio
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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decesso o disabilità grave
Lasso di tempo: 2 anni
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Morte o invalidità grave a due anni di età.
La diagnosi di disabilità maggiore si basava sulle risposte alle domande sull'HSQ o sul PQ [vedere Descrizione dello studio e Gruppo collaborativo INIS 2011 (supplemento online) per maggiori dettagli].
Se la classificazione del dominio era sconosciuta ed era stato ricevuto un SHSQ, la classificazione di quel questionario veniva utilizzata solo per quel dominio.
|
2 anni
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
morte
Lasso di tempo: due anni
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morte prima dei due anni
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due anni
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disabilità
Lasso di tempo: due anni
|
Disabilità a due anni di età, classificata come maggiore o non grave.
La diagnosi di disabilità si basava sulle risposte alle domande sull'HSQ o sul PQ [vedere Descrizione dello studio e Gruppo collaborativo INIS 2011 (supplemento online) per maggiori dettagli].
Se la classificazione del dominio era sconosciuta ed era stato ricevuto un SHSQ, la classificazione di quel questionario veniva utilizzata solo per quel dominio.
|
due anni
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invalidità dovuta a crisi epilettiche
Lasso di tempo: due anni
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Disabilità dovuta a convulsioni a due anni di età, classificata come maggiore o non grave.
La diagnosi di disabilità dovuta a convulsioni si è basata sulle risposte alle domande sull'HSQ o sul PQ [vedere Descrizione dello studio e Gruppo collaborativo INIS 2011 (supplemento online) per maggiori dettagli].
Se la classificazione del dominio era sconosciuta ed era stato ricevuto un SHSQ, veniva utilizzata la classificazione di tale questionario.
|
due anni
|
disabilità uditiva
Lasso di tempo: due anni
|
Disabilità uditiva a due anni di età, classificata come maggiore o non grave.
La diagnosi di disabilità uditiva si basava sulle risposte alle domande sull'HSQ o sul PQ [vedere Descrizione dello studio e Gruppo collaborativo INIS 2011 (supplemento online) per maggiori dettagli].
Se la classificazione del dominio era sconosciuta ed era stato ricevuto un SHSQ, veniva utilizzata la classificazione di tale questionario.
|
due anni
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disabilità visiva
Lasso di tempo: due anni
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Disabilità visiva a due anni di età, classificata come maggiore o non grave.
La diagnosi di disabilità visiva si basava sulle risposte alle domande sull'HSQ o sul PQ [vedere Descrizione dello studio e Gruppo collaborativo INIS 2011 (supplemento online) per maggiori dettagli].
Se la classificazione del dominio era sconosciuta ed era stato ricevuto un SHSQ, veniva utilizzata la classificazione di tale questionario.
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due anni
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disabilità comunicativa
Lasso di tempo: due anni
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Disabilità comunicativa a due anni di età, classificata come maggiore o non grave.
La diagnosi di disabilità comunicativa si è basata sulle risposte alle domande sull'HSQ o sul PQ [vedere Descrizione dello studio e Gruppo collaborativo INIS 2011 (supplemento online) per maggiori dettagli].
Se la classificazione del dominio era sconosciuta ed era stato ricevuto un SHSQ, veniva utilizzata la classificazione di tale questionario.
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due anni
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disabilità cognitiva
Lasso di tempo: due anni
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Disabilità cognitiva a due anni di età, classificata come maggiore o non grave.
La diagnosi di disabilità cognitiva era basata su PARCA-R1 [Saudino 1998], come descritto in precedenza [INIS Collaborative Group 2011 (supplemento online)]
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due anni
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disabilità neuromotoria
Lasso di tempo: due anni
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Disabilità neuromotoria a due anni di età, classificata come maggiore o non grave.
La diagnosi di disabilità neuromotoria si basava sulle risposte alle domande sull'HSQ o sul PQ [vedere Descrizione dello studio e Gruppo collaborativo INIS 2011 (supplemento online) per maggiori dettagli].
Se la classificazione del dominio era sconosciuta ed era stato ricevuto un SHSQ, veniva utilizzata la classificazione di tale questionario.
|
due anni
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Ben Stenson, MD, University of Edinburgh
- Investigatore principale: Peter Brocklehurst, MD, University of Oxford
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Adams-Chapman I, Stoll BJ. Neonatal infection and long-term neurodevelopmental outcome in the preterm infant. Curr Opin Infect Dis. 2006 Jun;19(3):290-7. doi: 10.1097/01.qco.0000224825.57976.87.
- Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, Fanaroff AA, Hintz SR, Vohr B, Higgins RD; National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Neurodevelopmental and growth impairment among extremely low-birth-weight infants with neonatal infection. JAMA. 2004 Nov 17;292(19):2357-65. doi: 10.1001/jama.292.19.2357.
- Alshaikh B, Yusuf K, Sauve R. Neurodevelopmental outcomes of very low birth weight infants with neonatal sepsis: systematic review and meta-analysis. J Perinatol. 2013 Jul;33(7):558-64. doi: 10.1038/jp.2012.167. Epub 2013 Jan 17.
- Schlapbach LJ, Aebischer M, Adams M, Natalucci G, Bonhoeffer J, Latzin P, Nelle M, Bucher HU, Latal B; Swiss Neonatal Network and Follow-Up Group. Impact of sepsis on neurodevelopmental outcome in a Swiss National Cohort of extremely premature infants. Pediatrics. 2011 Aug;128(2):e348-57. doi: 10.1542/peds.2010-3338. Epub 2011 Jul 18.
- INIS Study Collaborative Group. The INIS Study. International Neonatal Immunotherapy Study: non-specific intravenous immunoglobulin therapy for suspected or proven neonatal sepsis: an international, placebo controlled, multicentre randomised trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2008 Dec 8;8:52. doi: 10.1186/1471-2393-8-52.
- INIS Collaborative Group, Brocklehurst P, Farrell B, King A, Juszczak E, Darlow B, Haque K, Salt A, Stenson B, Tarnow-Mordi W. Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N Engl J Med. 2011 Sep 29;365(13):1201-11. doi: 10.1056/NEJMoa1100441.
- Saudino KJ, Dale PS, Oliver B, Petrill SA, Richardson V, Rutter M, Simonoff E, Stevenson J, Plomin R. The validity of parent-based assessment of the cognitive abilities of two-year olds. British Journal of Developmental Psychology 16: 349-363, 1998.
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Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- INIS-01
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Prove cliniche su Sepsi accertata
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Emory UniversityNon ancora reclutamento
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Intermountain Health Care, Inc.National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)Completato
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Wake Forest University Health SciencesNational Institute of Nursing Research (NINR)Attivo, non reclutante
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University of British ColumbiaKenya Medical Research InstituteCompletato
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Linkoeping UniversityCHU Dijon Bourgogne; Hospitaux Universitaires Paris Sud; Hôpital Dupuytren; CHU George... e altri collaboratoriReclutamentoSepsi | Shock settico | Cardiomiopatie | Insufficienza d'organo, multiplaFrancia, Svezia
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The University of Hong KongPrince of Wales Hospital, Shatin, Hong Kong; Queen Mary Hospital, Hong Kong; Tuen... e altri collaboratoriReclutamento