Neurovývojové výsledky po suspektní nebo prokázané sepsi: sekundární analýza databáze studií INIS

Odůvodnění Neonatální sepse je důležitým determinantem nepříznivého neurologického vývoje [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. Nedávná metaanalýza odhadla, že novorozenecká sepse více než zdvojnásobila riziko nepříznivého neurologického vývoje u kojenců s velmi nízkou porodní hmotností (VLBW) (OR 2,09 [95%CI 1,65–2,65]), včetně dětské mozkové obrny (OR 2,09 [95%CI 1,78-2,45]).[Alshaikh 2013] U dítěte s příznaky připomínajícími sepsi je běžnou praxí zahájit nitrožilní léčbu antibiotiky co nejdříve po získání kultur z krve a příslušných dalších míst. Kultivace však zůstávají negativní u důležité podskupiny dětí léčených pro sepsi, přestože jsou přítomny přesvědčivé klinické a/nebo laboratorní známky sepse. Ačkoli existují určité důkazy, které naznačují, že dlouhodobé výsledky po neonatální sepsi se mohou lišit podle toho, zda byla diagnóza potvrzena kultivací či nikoli, [Stoll 2004, Schlapbach 2011] podle nejlepších znalostí výzkumníků lze mezi těmito skupinami provést přímé srovnání nebyl nikdy vyroben. Větší pochopení dopadu kultivační pozitivity na dlouhodobé výsledky v podmínkách klinické neonatální sepse je nezbytné pro lepší informování rodičů o budoucích vyhlídkách jejich dítěte a pro vedení sledování pacienta.

Cíl Prozkoumat rozdíly ve výsledcích neurovývoje po dvou letech po neonatální sepsi podle toho, zda byla diagnóza potvrzena kultivací.

Výzkumné otázky Primární Liší se neurovývojové výsledky po dvou letech u dětí s podezřením na sepsi oproti kultivačně prokázané sepsi? Sekundární Liší se výsledky neurovývoje po dvou letech u dětí s podezřením na sepsi oproti kultivačně prokázané sepsi, když se zváží podle základního patogenu?

Návrh Sekundární kohortová analýza všech dětí zahrnutých do randomizované kontrolované studie (RCT) Mezinárodní studie neonatální imunoterapie (INIS).[INIS Studijní skupina 2008]

Populace ve studii Studovaná populace se skládá ze všech dětí zahrnutých do studie INIS. Studie INIS byla RCT intravenózního imunoglobulinu (dvě infuze 500 mg/kg tělesné hmotnosti polyvalentního IgG) versus placebo při léčbě suspektní nebo prokázané neonatální sepse.[INIS] Study Collaborative Group 2008] Bylo zařazeno 3493 kojenců ze 113 nemocnic v devíti zemích.[INIS] Kolaborativní skupina 2011] Mezi léčebnými skupinami nebyl žádný rozdíl v primárním výsledku úmrtí nebo závažného postižení ve věku dvou let (RR 1,00 [95%CI 0,92-1,08]), nebo v některém ze sekundárních výstupů. V žádné z předem specifikovaných analýz podskupin nebyl prokázán ani účinek imunoglobulinu. Vzhledem k tomu, že zkoumaná intervence neměla dopad na žádný z výsledků, jsou sekundární observační analýzy v rámci souboru dat proveditelné.

Expozice Pro primární analýzy budou uvažovány dvě skupiny dětí s neonatální sepsí: děti s prokázanou sepsí a děti s podezřením na sepsi. Sepse bude považována za prokázanou, když patogenní organismy (tj. bakterie nebo houby) byly kultivovány z krve a/nebo mozkomíšního moku. Všechny děti s klinickou neonatální sepsí, u kterých kultivace zůstaly negativní, jsou považovány za děti s podezřením na sepsi. V sekundární analýze budou výsledky neurovývoje dětí s prokázanou sepsí porovnány s těmi, u nichž existuje podezření na sepsi, podle původců seskupených následovně: koaguláza-negativní stafylokoky (CONS); jiné grampozitivní bakterie; gramnegativní bakterie; houby. Miminka budou klasifikována podle epizody sepse v době zařazení do INIS stezky. Dopad jakýchkoli dalších epizod sepse bude zkoumán v analýzách citlivosti (viz níže).

Výsledky Primárním výsledkem zájmu je úmrtí nebo závažné postižení ve dvou letech věku. Sekundární výsledky (všechny ve věku dvou let) zahrnují: smrt; postižení; a složky postižení: neuromotorické postižení; invalidita v důsledku záchvatů; sluchové postižení; zrakové postižení; komunikativní postižení; kognitivní postižení. Všechny typy postižení jsou kategorizovány na hlavní/nezávažné/žádné postižení. Vyšetřovatelé použili dva dotazníky; Dotazník zdravotního stavu (HSQ) vyplnil dětský lékař a Dotazník pro rodiče (PQ) rodič nebo pečovatel. Třetí dotazník, krátký dotazník o zdravotním stavu (SHSQ), byl vyvinut skupinou projektového řízení, aby zachytil primární výsledek pro obtížně najítelné děti. Tyto dotazníky byly zaslány praktickým lékařům nebo zdravotním návštěvám.

Klasifikace postižení pro každou doménu (s výjimkou kognitivní domény) byla vypočtena z odpovědí na otázky týkající se HSQ nebo PQ [podrobnosti viz INIS Collaborative Group 2011 (online příloha)]. Pokud jeden dotazník chyběl, byla při výpočtu použita pouze odpověď z druhého dotazníku. Pokud byla klasifikace domény neznámá a bylo obdrženo SHSQ, byla klasifikace z tohoto dotazníku použita pouze pro tuto doménu. Kognitivní funkce byly v INIS hodnoceny rodiči pomocí revidovaného dotazníku Parent Report of Children's Abilities (PARCA-R1 [Saudino 1998]), jak bylo popsáno dříve [INIS Collaborative Group 2011 (online příloha)].

Analýzy Následující charakteristiky budou porovnány mezi dětmi s prokázanou a suspektní sepsí v tabulkové formě: základní charakteristiky, klinické charakteristiky při projevu sepse, neonatální výsledek při propuštění; výsledek za dva roky. Primární a sekundární výsledky po dvou letech budou mezi těmito dvěma skupinami porovnány v univariabilních analýzách pomocí Chi kvadrát testu. Vícerozměrné přizpůsobení pro potenciální zmatené faktory kolem narození a při projevu sepse (včetně země a léku studie INIS) bude provedeno pomocí samostatných logistických regresních modelů pro každý výsledek. Za primární analýzy budou považovány logistické regresní modely. Pro velké postižení a pro jakékoli postižení (vážné + nezávažné) budou vytvořeny samostatné modely.

Analýzy podskupin Budou provedeny dvě sady analýz podskupin. Za prvé, vzhledem k rozdílu v etiologii mezi sepsí s časným nástupem (<72 hodin po porodu) a sepsí s pozdním nástupem (>=72 hodin po narození) budou data znovu analyzována podle toho, zda epizoda sepse měla časný nebo pozdní začátek.

Za druhé, protože gestační věk je klíčovým určujícím faktorem nepříznivého neurovývojového výsledku, výzkumníci provedou analýzu podskupin, aby prozkoumali dopad prokázané versus suspektní sepse na výsledky neurovývoje podle toho, zda gestační věk při narození byl < nebo ≥ 30 týdnů.

Analýzy citlivosti Pro řadu kovariát, které mají být zahrnuty do úpravy pro více proměnných, jsou přítomny chybějící hodnoty. Ve výchozím nastavení bude logistická regresní analýza založena na miminkách s kompletními údaji pouze o všech proměnných v modelu. Vyšetřovatelé tak provedou analýzu citlivosti po vícenásobném imputaci chybějících dat o všech kovariátech zahrnutých v primárním modelu, vytvoří a analyzují pět jedinečných datových sad.

Pro primární analýzu této studie bude za klasifikaci dětí jako s podezřením nebo prokázanou sepsí považována pouze epizoda neonatální sepse při prezentaci (tj. při zařazení do studie INIS). Důležitá podskupina dětí však po zařazení do studie prodělala jednu nebo více dalších epizod sepse, což může ovlivnit nálezy v závislosti na tom, zda byly nebo nebyly kultivačně prokázány. Vyšetřovatelé proto provedou dvě další analýzy citlivosti, aby zhodnotili dopad následných epizod sepse na rozdíl ve výsledku neurovývoje podle toho, zda byla či nebyla prokázaná sepse přítomna. V první analýze citlivosti vyšetřovatelé vyloučí z kohorty všechna miminka, u kterých byly přítomny další epizody neonatální sepse po počátečním projevu sepse. To usnadní spravedlivé srovnání miminek s jednotlivými epizodami prokázané a suspektní sepse. Ve druhé analýze citlivosti celé kohorty vyšetřovatelé překlasifikují jako prokázanou sepsi všechna miminka označená jako suspektní sepse na základě počáteční prezentace, u kterých byly přítomny následné epizody prokázané sepse. Vyšetřovatelé pak porovnají výsledky neurovývoje podle toho, zda byla nebo nebyla přítomna prokázaná sepse v kterémkoli časovém bodě během prvního přijetí do nemocnice.

Velikost vzorku Velikost vzorku kohorty je založena na původním návrhu RCT.[INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] Pro účely této sekundární analýzy lze tedy kohortu považovat za vhodný vzorek. Podle nejlepšího vědomí vyšetřovatelů je tato kohorta druhá největší pro hodnocení výsledků neurovývoje po neonatální sepsi.[Alshaikh 2013] V multivariačních analýzách 6093 kojenců s extrémně nízkou porodní hmotností (ELBW) z kohorty Národního institutu dětského zdraví a lidského rozvoje (NICHD) sledovaných ve dvou letech věku byli Stoll a kolegové schopni prokázat klinicky relevantní rozdíly (OR ≥1,3) v klíčových neurovývojových výsledcích mezi neinfikovanými dětmi a různými kategoriemi dětí s neonatální sepsí se statistickou významností.[Stoll 2004] Totéž platilo pro jejich podskupinové analýzy podle původce [Stoll 2004] V mnohem menších studiích také jiní prokázali statisticky významný vliv neonatální sepse na výsledek neurovývoje, jak je uvedeno jinde.[Alshaikh 2013] Vyšetřovatelé proto očekávají, že kohorta INIS bude mít dostatečnou sílu k detekci klinicky relevantních rozdílů (OR ≥1,3) ve výsledcích neurovývoje mezi VLBW kojenci s podezřením na neonatální sepsi oproti prokázané novorozenecké sepsi.

Etická hlediska Původní RCT byla schválena národními a místními etickými komisemi každé zúčastněné nemocnice. Pro účely této sekundární analýzy byla použita anonymizovaná data. Podle britských a nizozemských předpisů není pro sekundární analýzy anonymizovaných údajů vyžadováno žádné formální etické posouzení.

Šíření Výsledky budou uvedeny v rukopise, který bude předložen k publikaci přednímu lékařskému časopisu v příslušné oblasti (tj. pediatrie, infekce/imunologie, neurologie) a mohou být prezentovány na mezinárodních klinických a výzkumných setkáních.