Neurokehityksen tulokset epäillyn tai todistetun sepsiksen jälkeen: INIS-tutkimustietokannan toissijainen analyysi

Lähtökohdat Vastasyntyneen sepsis on tärkeä tekijä haitallisissa hermoston kehityksessä [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. Äskettäisessä meta-analyysissä arvioitiin, että vastasyntyneen sepsis yli kaksinkertaisti haitallisten hermoston kehityksen riskin erittäin pienipainoisilla (VLBW) vauvoilla (OR 2,09 [95 % CI 1,65-2,65]), mukaan lukien aivohalvaus (OR 2,09 [95 % CI 1,78-2,45]).[Alshaikh 2013] Kun vauvalla on sepsikseen viittaavia merkkejä, on yleinen käytäntö aloittaa suonensisäinen antibioottihoito mahdollisimman pian sen jälkeen, kun veriviljelmät ja asiaankuuluvat lisäpaikat on otettu. Viljelmät pysyvät kuitenkin negatiivisina tärkeässä sepsiksen vuoksi hoidettujen vauvojen alaryhmässä, vaikka sepsiksen kliiniset ja/tai laboratoriomerkit ovat vakuuttavia. Vaikka on olemassa todisteita siitä, että vastasyntyneen sepsiksen jälkeiset pitkän aikavälin tulokset voivat vaihdella sen mukaan, vahvistettiinko diagnoosi viljelyllä vai ei, [Stoll 2004, Schlapbach 2011] tutkijoiden parhaan tietämyksen mukaan näiden ryhmien välinen suora vertailu ei ole koskaan tehty. Parempi ymmärrys kulttuuripositiivisuuden vaikutuksista pitkän aikavälin tuloksiin vastasyntyneen kliinisen sepsiksen taustalla on olennaista, jotta vanhemmat tiedotetaan paremmin lapsensa tulevaisuudennäkymistä ja ohjataan potilaiden seurantaa.

Tavoite Tutkia eroja hermoston kehityksen tuloksissa kahden vuoden kuluttua vastasyntyneen sepsisestä sen mukaan, vahvistettiinko diagnoosi viljelyllä vai ei.

Tutkimuskysymykset Ensisijainen Ovatko hermoston kehitystulokset kahden vuoden iässä eroavat vauvoilla, joilla on epäilty sepsis verrattuna viljelyssä todennettuun sepsikseen? Toissijainen Ovatko hermoston kehitystulokset kahden vuoden iässä eroavat vauvoilla, joilla on epäilty sepsis, verrattuna viljelyssä todennettuun sepsikseen, kun otetaan huomioon taustalla oleva patogeeni?

Suunnittelu Sekundaarinen kohorttianalyysi kaikista vauvoista, jotka ovat mukana International Neonatal Immunotherapy Study (INIS) satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT).[INIS Tutkimusyhteistyöryhmä 2008]

Tutkimuspopulaatio Tutkimuspopulaatio koostuu kaikista INIS-tutkimukseen kuuluvista vauvoista. INIS-tutkimus oli RCT laskimonsisäisestä immunoglobuliinista (kaksi infuusiota 500 mg/kg:n polyvalenttista IgG:tä) verrattuna lumelääkkeeseen epäillyn tai todetun vastasyntyneiden sepsiksen hoidossa.[INIS Study Collaborative Group 2008] Mukana oli 3493 vauvaa 113 sairaalasta yhdeksässä maassa.[INIS Yhteistyöryhmä 2011] Hoitoryhmien välillä ei ollut eroa kahden vuoden iässä tapahtuneen kuoleman tai vakavan vamman ensisijaisessa tuloksessa (RR 1,00 [95 % CI 0,92-1,08]), tai missä tahansa toissijaisessa tuloksessa. Immunoglobuliinin vaikutusta ei myöskään osoitettu missään ennalta määritellyistä alaryhmäanalyyseistä. Koska tutkittavalla interventiolla ei ollut vaikutusta mihinkään tuloksiin, toissijaiset havaintoanalyysit aineiston sisällä ovat mahdollisia.

Altistuminen Ensisijaisissa analyyseissä otetaan huomioon kaksi vastasyntyneen sepsisestä sairastavien vauvojen ryhmää: ne, joilla on todettu sepsis, ja ne, joilla epäillään sepsistä. Sepsis katsotaan todistetuksi, kun patogeeniset organismit (esim. bakteerit tai sienet) viljeltiin verestä ja/tai aivo-selkäydinnesteestä. Kaikilla vastasyntyneiden kliinistä sepsistä sairastavilla vauvoilla, joiden viljelmät pysyivät negatiivisina, katsotaan epäillään olevan sepsis. Toissijaisessa analyysissä vauvojen, joilla on todettu sepsis, hermoston kehitystuloksia verrataan niiden vauvojen, joilla on epäilty sepsis, aiheuttajaorganismien mukaan, jotka on ryhmitelty seuraavasti: koagulaasinegatiiviset stafylokokit (CONS); muut grampositiiviset bakteerit; Gram-negatiiviset bakteerit; sienet. Vauvat luokitellaan sepsisjakson mukaan, kun ne sisällytetään INIS-polkuun. Mahdollisten lisäsepsisjaksojen vaikutusta tutkitaan herkkyysanalyyseissä (katso alla).

Tulokset Kiinnostuksen pääasiallinen tulos on kuolema tai vakava vamma kahden vuoden iässä. Toissijaisia ​​seurauksia (kaikki kahden vuoden iässä) ovat: kuolema; vammaisuus; ja vamman osatekijät: neuromotorinen vamma; kohtauksista johtuva vamma; kuulovamma; näkövammaisuus; kommunikaatiovamma; kognitiivinen vamma. Kaikki vammatyypit luokitellaan vakavaan/ei-suureen/ei vammaisuuteen. Tutkijat käyttivät kahta kyselylomaketta; Terveystilakyselyn (HSQ) täytti lastenlääkäri ja vanhempien kyselyn (PQ) vastasi vanhempi tai huoltaja. Kolmannen kyselylomakkeen, Short Health Status Questionnairen (SHSQ), kehitti projektinjohtoryhmä saadakseen selville vaikeasti löydettävien lasten ensisijaiset tulokset. Kyselylomakkeet lähetettiin yleislääkäreille tai terveydenhuollon vierailijoille.

Jokaisen toimialueen vammaisuusluokitus (lukuun ottamatta kognitiivista aluetta) laskettiin vastauksista HSQ:ta tai PQ:ta koskeviin kysymyksiin [katso tarkemmin INIS Collaborative Group 2011 (online-liite)]. Jos yksi kyselylomake puuttui, laskennassa käytettiin vain toisen kyselyn vastausta. Jos verkkotunnuksen luokitusta ei tiedetty ja SHSQ oli saatu, kyselylomakkeen luokitusta käytettiin vain tälle toimialueelle. Vanhemmat arvioivat kognitiivisia toimintoja INIS:ssä käyttämällä tarkistettua lasten kykyjen vanhempien raporttia (PARCA-R1 [Saudino 1998]), kuten aiemmin on kuvattu [INIS Collaborative Group 2011 (online-liite)].

Analyysit Seuraavia ominaisuuksia verrataan vauvojen, joilla on todettu tai epäilty sepsis taulukkomuodossa: lähtötilanteen ominaisuudet, kliiniset ominaisuudet sepsiksen ilmaantuessa, vastasyntyneiden tulos kotiutuksen yhteydessä; tulos kahdessa vuodessa. Kahden vuoden pää- ja toissijaisia ​​tuloksia verrataan näiden kahden ryhmän välillä yksimuuttujaanalyyseissä käyttäen Chi-neliötestiä. Monimuuttuja säätö mahdollisten sekaannustekijöiden varalta syntymän ja sepsiksen esiintymisen yhteydessä (mukaan lukien maa- ja INIS-tutkimuslääke) suoritetaan käyttämällä erillisiä logistisia regressiomalleja kullekin tulokselle. Logistisia regressiomalleja pidetään ensisijaisina analyyseina. Vakavammalle ja kaikille vammaisille (suuri+ei-suuri) rakennetaan erilliset mallit.

Alaryhmäanalyysit Tehdään kaksi alaryhmäanalyysisarjaa. Ensinnäkin, kun otetaan huomioon ero etiologiassa varhaisen (<72 tuntia syntymän jälkeen) ja myöhään alkavan (>=72 tuntia syntymän jälkeen) sepsiksen välillä, tiedot analysoidaan uudelleen sen mukaan, alkoiko sepsisjakso aikaisin vai myöhään.

Toiseksi, koska raskausikä on avaintekijä hermoston haitallisissa kehitystuloksissa, tutkijat tekevät alaryhmäanalyysin tutkiakseen todistetun ja epäillyn sepsiksen vaikutusta hermoston kehityksen tuloksiin sen mukaan, oliko raskausikä syntymähetkellä < vai ≥ 30 viikkoa.

Herkkyysanalyysit Puuttuvat arvot useille yhteismuuttujille, jotka sisällytetään monimuuttujasäätöön. Logistinen regressioanalyysi perustuu oletuksena vauvoihin, joilla on täydelliset tiedot vain kaikista mallin muuttujista. Tutkijat suorittavat siten herkkyysanalyysin sen jälkeen, kun puuttuvat tiedot on laskettu useaan kertaan kaikista ensisijaiseen malliin sisältyvistä yhteismuuttujista, luoden ja analysoimalla viisi ainutlaatuista tietojoukkoa.

Tämän tutkimuksen ensisijaisessa analyysissä otetaan huomioon vain vastasyntyneen sepsis-episodi esittelyhetkellä (eli INIS-tutkimukseen sisällyttämisen yhteydessä) vauvojen luokittelemiseksi epäillyiksi tai todistetuiksi sepsisiksi. Tärkeä vauvojen alaryhmä koki kuitenkin yhden tai useamman lisäsepsisjakson tutkimukseen sisällyttämisen jälkeen, mikä saattaa vaikuttaa havaintoihin riippuen siitä, olivatko ne viljelyllä todistettuja vai eivät. Tämän vuoksi tutkijat tekevät kaksi ylimääräistä herkkyysanalyysiä arvioidakseen myöhempien sepsisjaksojen vaikutusta hermoston kehityksen tuloksiin sen mukaan, oliko sepsis olemassa vai ei. Ensimmäisessä herkkyysanalyysissä tutkijat jättävät kohortista pois kaikki vauvat, joilla oli uusia vastasyntyneiden sepsisjaksoja ensimmäisen sepsiksen esiintymisen jälkeen. Tämä helpottaa tasapuolista vertailua vauvoja, joilla on yksittäinen todistettu ja epäilty sepsis. Toisessa koko kohortin herkkyysanalyysissä tutkijat luokittelevat uudelleen todetuiksi sepsisiksi kaikki vauvat, jotka on merkitty epäillyiksi sepsisiksi alkuperäisen esityksen perusteella ja joilla oli myöhempiä todistetun sepsiksen jaksoja. Tutkijat vertaavat sitten hermoston kehitystuloksia sen mukaan, oliko todistettu sepsis missä tahansa vaiheessa ensimmäisen sairaalahoidon aikana.

Otoskoko Kohortin otoskoko perustuu alkuperäiseen RCT-suunnitelmaan.[INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] Tämän toissijaisen analyysin kannalta kohorttia voidaan siten pitää mukavuusnäytteenä. Tutkijoiden parhaan tiedon mukaan tämä kohortti on toiseksi suurin vastasyntyneen sepsiksen jälkeisiä hermoston kehitystuloksia arvioimassa.[Alshaikh 2013] Monimuuttujaanalyyseissä 6093 äärimmäisen matalan syntymäpainon (ELBW) vauvasta National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) kohortista, joita seurattiin kahden vuoden iässä, Stoll ja kollegat pystyivät osoittamaan kliinisesti merkittäviä eroja. (OR ≥1,3) keskeisissä hermoston kehityksen tuloksissa tartunnan saamattomien vauvojen ja vastasyntyneen sepsiksen sairastuneiden eri luokkien välillä tilastollisesti merkitsevästi.[Stoll 2004] Sama selitti heidän alaryhmäanalyysinsä aiheuttavan organismin mukaan.[Stoll 2004] Paljon pienemmissä tutkimuksissa toiset ovat myös osoittaneet tilastollisesti merkitsevän vastasyntyneen sepsiksen vaikutuksen hermoston kehitykseen, kuten muualla tarkastellaan.[Alshaikh 2013] Tutkijat odottavat siksi, että INIS-kohortilla on riittävästi kykyä havaita kliinisesti merkityksellisiä eroja (OR ≥1,3) hermoston kehityksen tuloksissa VLBW-vauvojen välillä, joilla epäillään todettua vastasyntyneen sepsistä.

Eettiset näkökohdat Kunkin osallistuvan sairaalan kansalliset ja paikalliset eettiset komiteat hyväksyivät alkuperäisen RCT:n. Tätä toissijaista analyysiä varten käytettiin anonymisoituja tietoja. Ison-Britannian ja Alankomaiden säännösten mukaan anonymisoitujen tietojen toissijaisiin analyyseihin ei vaadita virallista eettistä arviointia.

Levityshavainnot raportoidaan käsikirjoituksella, joka toimitetaan julkaistavaksi sopivan alan johtavaan lääketieteelliseen julkaisuun (esim. lastentauti, infektio/immunologia, neurologia), ja niitä voidaan esittää kansainvälisissä kliinisissä ja tutkimuskokouksissa.