Resultados do neurodesenvolvimento após suspeita ou comprovação de sepse: análise secundária do banco de dados do ensaio INIS

Justificativa A sepse neonatal é um determinante importante do resultado adverso do neurodesenvolvimento [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. Uma meta-análise recente estimou que a sepse neonatal mais que dobrou o risco de resultado adverso do neurodesenvolvimento em bebês de muito baixo peso ao nascer (MBP) (OR 2,09 [IC 95% 1,65-2,65]), incluindo paralisia cerebral (OR 2,09 [IC 95% 1,78-2,45]).[Alshaikh 2013] Quando um bebê apresenta sinais sugestivos de sepse, é prática comum iniciar o tratamento antibiótico intravenoso o mais rápido possível após a obtenção de culturas de sangue e locais adicionais relevantes. No entanto, as culturas permanecem negativas em um importante subgrupo de bebês tratados para sepse, apesar da presença de sinais clínicos e/ou laboratoriais convincentes de sepse. Embora existam algumas evidências que sugiram que os resultados de longo prazo após a sepse neonatal podem diferir de acordo com a confirmação ou não do diagnóstico por cultura, [Stoll 2004, Schlapbach 2011] de acordo com o conhecimento dos investigadores, uma comparação direta entre esses grupos nunca foi feito. Uma maior compreensão do impacto da positividade da cultura nos resultados de longo prazo no cenário da sepse neonatal clínica é essencial para melhor informar os pais sobre as perspectivas futuras de seus filhos e orientar o acompanhamento do paciente.

Objetivo Investigar diferenças no resultado do neurodesenvolvimento dois anos após a sepse neonatal de acordo com a confirmação ou não do diagnóstico por cultura.

Questões de pesquisa Primária Os resultados do neurodesenvolvimento em dois anos são diferentes entre bebês com suspeita de sepse versus sepse comprovada por cultura? Secundário Os resultados do neurodesenvolvimento aos dois anos são diferentes entre bebês com suspeita de sepse versus cultura comprovada quando considerados de acordo com o patógeno subjacente?

Desenho Análise de coorte secundária de todos os bebês incluídos no estudo randomizado controlado (RCT) do Estudo Internacional de Imunoterapia Neonatal (INIS).[INIS Grupo Colaborativo de Estudos 2008]

População do estudo A população do estudo consiste em todos os bebês incluídos no estudo INIS. O estudo INIS foi um RCT de imunoglobulina intravenosa (duas infusões de 500 mg/kg de IgG polivalente de peso corporal) versus placebo no tratamento de sepse neonatal suspeita ou comprovada. [INIS Study Collaborative Group 2008] 3.493 bebês foram incluídos em 113 hospitais em nove países. [INIS Collaborative Group 2011] Não houve diferença entre os grupos de tratamento no desfecho primário de morte ou incapacidade grave na idade de dois anos (RR 1,00 [95% CI 0,92-1,08]), ou em qualquer um dos resultados secundários. Nenhum efeito da imunoglobulina foi demonstrado em nenhuma das análises de subgrupo pré-especificadas. Como a intervenção em estudo não teve impacto em nenhum dos resultados, análises observacionais secundárias dentro do conjunto de dados são viáveis.

Exposição Para as análises primárias serão considerados dois grupos de bebês com sepse neonatal: os com sepse comprovada e os com suspeita de sepse. A sepse será considerada comprovada quando organismos patogênicos (ou seja, bactérias ou fungos) foram cultivadas a partir de sangue e/ou líquido cefalorraquidiano. Todos os bebês com sepse neonatal clínica em que as culturas permaneceram negativas são considerados com suspeita de sepse. Em uma análise secundária, os resultados do neurodesenvolvimento de bebês com sepse comprovada serão comparados com aqueles com suspeita de sepse de acordo com o organismo causador agrupado da seguinte forma: estafilococos coagulase-negativos (CONS); outras bactérias Gram-positivas; Bactérias Gram-negativas; fungos. Os bebês serão classificados de acordo com o episódio de sepse no momento da inclusão na trilha do INIS. O impacto de qualquer episódio adicional de sepse será investigado em análises de sensibilidade (ver abaixo).

Desfechos O ​​desfecho primário de interesse é a morte ou incapacidade grave aos dois anos de idade. Os desfechos secundários (todos aos dois anos de idade) incluem: morte; incapacidade; e componentes da deficiência: deficiência neuromotora; incapacidade devido a convulsões; deficiência auditiva; deficiência visual; deficiência comunicativa; deficiência cognitiva. Todos os tipos de deficiência são categorizados em maior/não maior/sem deficiência. Os investigadores usaram dois questionários; o Health Status Questionnaire (HSQ) foi preenchido por um pediatra e o Parent Questionnaire (PQ) foi preenchido por um pai ou cuidador. Um terceiro questionário, o Short Health Status Questionnaire (SHSQ), foi desenvolvido pelo Project Management Group para capturar o resultado primário para crianças difíceis de encontrar. Esses questionários foram enviados a médicos de clínica geral ou visitantes de saúde.

A classificação de incapacidade para cada domínio (com exceção do domínio cognitivo) foi calculada a partir das respostas às perguntas do HSQ ou do PQ [ver INIS Collaborative Group 2011 (suplemento online) para mais detalhes]. Se faltasse um questionário, o cálculo utilizava apenas a resposta do outro questionário. Se a classificação do domínio fosse desconhecida e um SHSQ tivesse sido recebido, a classificação desse questionário era usada apenas para esse domínio. A função cognitiva foi avaliada no INIS pelos pais usando o questionário revisado Parent Report of Children's Abilities (PARCA-R1 [Saudino 1998]), conforme descrito anteriormente [INIS Collaborative Group 2011 (suplemento online)].

Análises As seguintes características serão comparadas entre bebês com sepse comprovada e suspeita de forma tabular: características basais, características clínicas na apresentação com sepse, desfecho neonatal na alta; resultado em dois anos. Resultados primários e secundários em dois anos serão comparados entre os dois grupos em análises univariadas usando o teste do qui-quadrado. O ajuste multivariado para possíveis fatores de confusão em torno do nascimento e na apresentação com sepse (incluindo o país e o medicamento do estudo INIS) será realizado usando modelos de regressão logística separados para cada resultado. Os modelos de regressão logística serão considerados as análises primárias. Modelos separados serão construídos para deficiência maior e para qualquer deficiência (maior+não maior).

Análises de subgrupos Serão realizados dois conjuntos de análises de subgrupos. Em primeiro lugar, dada a diferença na etiologia entre a sepse de início precoce (<72 horas após o nascimento) e a sepse de início tardio (>=72 horas após o nascimento), os dados serão reanalisados ​​de acordo com o episódio de sepse inicial ou tardio.

Em segundo lugar, como a idade gestacional é um determinante chave do resultado adverso do neurodesenvolvimento, os investigadores realizarão uma análise de subgrupo para investigar o impacto da sepse comprovada versus suspeita nos resultados do neurodesenvolvimento, de acordo com a idade gestacional ao nascer < ou ≥ 30 semanas.

Análises de sensibilidade Valores ausentes estão presentes para várias covariáveis ​​a serem incluídas no ajuste multivariável. Por padrão, a análise de regressão logística será baseada em bebês com dados completos apenas em todas as variáveis ​​do modelo. Os investigadores irão, assim, realizar uma análise de sensibilidade após imputação múltipla de dados ausentes em todas as covariáveis ​​incluídas no modelo primário, criando e analisando cinco conjuntos de dados exclusivos.

Para a análise primária deste estudo, apenas o episódio de sepse neonatal na apresentação (ou seja, na inclusão no ensaio INIS) será considerado para classificar os bebês como tendo sepse suspeita ou comprovada. Um subgrupo importante de bebês, no entanto, experimentou um ou mais episódios adicionais de sepse após a inclusão no estudo, o que pode afetar os achados, dependendo se foram ou não comprovados por cultura. Os investigadores, portanto, realizarão duas análises de sensibilidade adicionais para avaliar o impacto de episódios subsequentes de sepse na diferença no resultado do neurodesenvolvimento de acordo com a presença ou não de sepse comprovada. Em uma primeira análise de sensibilidade, os investigadores excluirão da coorte todos os bebês nos quais episódios adicionais de sepse neonatal estiveram presentes após a apresentação inicial com sepse. Isso facilitará uma comparação justa de bebês com episódios únicos de sepse comprovada versus suspeita. Em uma segunda análise de sensibilidade da coorte completa, os investigadores reclassificarão como sepse comprovada todos os bebês rotulados como suspeitos de sepse com base na apresentação inicial, nos quais episódios subsequentes de sepse comprovada estavam presentes. Os investigadores irão, então, comparar os resultados do neurodesenvolvimento de acordo com a presença ou não de sepse comprovada em qualquer momento durante a internação hospitalar inicial.

Tamanho da amostra O tamanho da amostra da coorte é baseado no projeto RCT original. [INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] Para o propósito desta análise secundária, a coorte pode ser considerada uma amostra de conveniência. Até onde os investigadores sabem, esta coorte é a segunda maior a avaliar os resultados do neurodesenvolvimento após a sepse neonatal. [Alshaikh 2013] Em análises multivariadas de 6.093 bebês de extremo baixo peso ao nascer (ELBW) da coorte do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano (NICHD) acompanhados aos dois anos de idade, Stoll e seus colegas foram capazes de demonstrar diferenças clinicamente relevantes (OR ≥1,3) em desfechos-chave do neurodesenvolvimento entre bebês não infectados e diferentes categorias de bebês com sepse neonatal com significância estatística.[Stoll 2004] O mesmo representou suas análises de subgrupo de acordo com o organismo causador.[Stoll 2004] Em estudos muito menores, outros também demonstraram impacto estatisticamente significativo da sepse neonatal no resultado do neurodesenvolvimento, conforme revisado em outro lugar. [Alshaikh 2013] Os investigadores, portanto, esperam que a coorte INIS tenha poder suficiente para detectar diferenças clinicamente relevantes (OR ≥1,3) nos resultados do neurodesenvolvimento entre bebês VLBW com sepse neonatal suspeita versus comprovada.

Considerações éticas O RCT original foi aprovado pelos comitês de ética nacionais e locais de cada hospital participante. Dados anonimizados foram usados ​​para esta análise secundária. De acordo com os regulamentos do Reino Unido e da Holanda, nenhuma avaliação ética formal é necessária para análises secundárias de dados anônimos.

Os resultados da divulgação serão relatados em um manuscrito a ser submetido para publicação em uma revista médica líder em um campo apropriado (ou seja, pediatria, infecção/imunologia, neurologia) e pode ser apresentado em reuniões clínicas e de pesquisa internacionais.