Wyniki neurorozwojowe po podejrzeniu lub udowodnionej sepsie: wtórna analiza bazy danych badania INIS

Uzasadnienie Posocznica noworodków jest ważnym wyznacznikiem niekorzystnych wyników neurorozwojowych [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. W niedawnej metaanalizie oszacowano, że posocznica noworodków ponad dwukrotnie zwiększała ryzyko niekorzystnych wyników neurorozwojowych u niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową (VLBW) (OR 2,09 [95% CI 1,65-2,65]), w tym porażenie mózgowe (OR 2,09 [95% CI 1,78-2,45]). [Alshaikh 2013] Gdy dziecko ma objawy sugerujące sepsę, powszechną praktyką jest jak najszybsze rozpoczęcie antybiotykoterapii dożylnej po pobraniu posiewów krwi i odpowiednich dodatkowych miejsc. Jednak posiewy pozostają ujemne w ważnej podgrupie dzieci leczonych z powodu sepsy, pomimo obecności przekonujących klinicznych i/lub laboratoryjnych objawów posocznicy. Chociaż istnieją pewne dowody sugerujące, że długoterminowe wyniki po sepsie noworodków mogą się różnić w zależności od tego, czy diagnoza została potwierdzona przez hodowlę, [Stoll 2004, Schlapbach 2011], zgodnie z najlepszą wiedzą badaczy, bezpośrednie porównanie między tymi grupami nigdy nie został wykonany. Większe zrozumienie wpływu pozytywności hodowli na długoterminowe wyniki w przypadku klinicznej sepsy noworodków jest niezbędne do lepszego informowania rodziców o przyszłych perspektywach ich dziecka i kierowania obserwacją pacjenta.

Cel Zbadanie różnic w wynikach neurorozwojowych po dwóch latach od posocznicy noworodków w zależności od tego, czy diagnoza została potwierdzona przez hodowlę.

Pytania badawcze Podstawowe Czy wyniki neurorozwojowe po dwóch latach różnią się między dziećmi z podejrzeniem sepsy a posocznicą potwierdzoną kulturowo? Wtórne Czy wyniki neurorozwojowe w wieku dwóch lat różnią się między dziećmi z podejrzeniem sepsy a posocznicą potwierdzoną hodowlą, biorąc pod uwagę patogen leżący u podstaw?

Projekt Wtórna analiza kohortowa wszystkich niemowląt włączonych do Międzynarodowego Badania Immunoterapii Noworodków (INIS) z randomizacją (RCT).[INIS Grupa współpracy badawczej 2008]

Populacja badana Populacja badana składa się ze wszystkich dzieci włączonych do badania INIS. Badanie INIS było RCT dożylnej immunoglobuliny (dwie infuzje po 500 mg/kg masy ciała poliwalentnej IgG) w porównaniu z placebo w leczeniu podejrzewanej lub potwierdzonej posocznicy u noworodków.[INIS Study Collaborative Group 2008] Włączono 3493 niemowląt ze 113 szpitali w dziewięciu krajach.[INIS] Collaborative Group 2011] Nie było różnic między leczonymi grupami w pierwotnym wyniku zgonu lub poważnej niepełnosprawności w wieku dwóch lat (RR 1,00 [95% CI 0,92-1,08]), lub w dowolnym z drugorzędnych wyników. Nie wykazano również wpływu immunoglobuliny w żadnej z wcześniej określonych analiz podgrup. Ponieważ badana interwencja nie miała wpływu na żaden z wyników, możliwe są wtórne analizy obserwacyjne w ramach zbioru danych.

Narażenie Do podstawowych analiz zostaną wzięte pod uwagę dwie grupy dzieci z posocznicą noworodków: te z potwierdzoną sepsą i te z podejrzeniem sepsy. Sepsa zostanie uznana za potwierdzoną, gdy organizmy chorobotwórcze (tj. bakterie lub grzyby) wyhodowano z krwi i/lub płynu mózgowo-rdzeniowego. Uważa się, że wszystkie dzieci z kliniczną sepsą noworodków, u których posiewy pozostały ujemne, mają podejrzenie sepsy. W analizie wtórnej wyniki neurorozwojowe dzieci z potwierdzoną sepsą zostaną porównane z wynikami dzieci z podejrzeniem sepsy według organizmu sprawczego pogrupowanego w następujący sposób: gronkowce koagulazo-ujemne (CONS); inne bakterie Gram-dodatnie; bakterie Gram-ujemne; grzyby. Niemowlęta zostaną sklasyfikowane zgodnie z epizodem sepsy w momencie włączenia do śladu INIS. Wpływ wszelkich dodatkowych epizodów posocznicy zostanie zbadany w analizach wrażliwości (patrz poniżej).

Wyniki Głównym przedmiotem zainteresowania jest śmierć lub poważna niepełnosprawność w wieku dwóch lat. Wyniki drugorzędne (wszystkie w wieku dwóch lat) obejmują: śmierć; inwalidztwo; i składowe niepełnosprawności: niepełnosprawność neuromotoryczna; niepełnosprawność z powodu drgawek; upośledzenie słuchu; niepełnosprawność wzrokowa; niepełnosprawność komunikacyjna; niepełnosprawność poznawcza. Wszystkie rodzaje niepełnosprawności są podzielone na główne/niepoważne/brak niepełnosprawności. Badacze wykorzystali dwa kwestionariusze; Kwestionariusz Stanu Zdrowia (HSQ) został wypełniony przez pediatrę, a Kwestionariusz Rodzica (PQ) został wypełniony przez rodzica lub opiekuna. Trzeci kwestionariusz, Kwestionariusz Krótkiego Stanu Zdrowia (SHSQ), został opracowany przez Grupę Zarządzającą Projektem w celu uchwycenia głównego wyniku dla trudnych do znalezienia dzieci. Kwestionariusze te zostały wysłane do lekarzy ogólnych lub pielęgniarek środowiskowych.

Klasyfikacja niepełnosprawności dla każdej domeny (z wyjątkiem domeny poznawczej) została obliczona na podstawie odpowiedzi na pytania w kwestionariuszu HSQ lub PQ [więcej szczegółów w INIS Collaborative Group 2011 (dodatek online). Jeśli brakowało jednego kwestionariusza, w obliczeniach wykorzystano tylko odpowiedź z drugiego kwestionariusza. Jeśli klasyfikacja domeny była nieznana i otrzymano SHSQ, klasyfikacja z tego kwestionariusza była używana tylko dla tej domeny. Funkcje poznawcze zostały ocenione w INIS przez rodziców przy użyciu poprawionego kwestionariusza Parent Report of Children's Abilities (PARCA-R1 [Saudino 1998]), jak opisano wcześniej [INIS Collaborative Group 2011 (dodatek online)].

Analizy Następujące cechy zostaną porównane pomiędzy niemowlętami z potwierdzoną i podejrzewaną sepsą w formie tabelarycznej: charakterystyka wyjściowa, charakterystyka kliniczna podczas prezentacji z posocznicą, stan noworodka przy wypisie; wynik za dwa lata. Wyniki pierwszorzędowe i drugorzędowe po dwóch latach zostaną porównane między dwiema grupami w analizach jednozmiennych przy użyciu testu chi-kwadrat. Dostosowanie wielu zmiennych dla potencjalnych czynników zakłócających związanych z urodzeniem i prezentacją z posocznicą (w tym kraju i badanego leku INIS) zostanie przeprowadzone przy użyciu oddzielnych modeli regresji logistycznej dla każdego wyniku. Modele regresji logistycznej będą traktowane jako podstawowe analizy. Oddzielne modele zostaną skonstruowane dla znacznej niepełnosprawności i dla dowolnej niepełnosprawności (duża + inna niż duża).

Analizy podgrup Zostaną przeprowadzone dwa zestawy analiz podgrup. Po pierwsze, biorąc pod uwagę różnicę w etiologii między posocznicą o wczesnym początku (<72 godziny po urodzeniu) a późną (>=72 godzin po urodzeniu) posocznicą, dane zostaną ponownie przeanalizowane w zależności od tego, czy epizod posocznicy był wczesny, czy późny.

Po drugie, ponieważ wiek ciążowy jest kluczowym wyznacznikiem niekorzystnego wyniku neurorozwojowego, badacze przeprowadzą analizę podgrup w celu zbadania wpływu potwierdzonej i podejrzewanej sepsy na wyniki neurorozwojowe w zależności od tego, czy wiek ciążowy w chwili urodzenia wynosił < czy ≥ 30 tygodni.

Analizy wrażliwości Brakujące wartości występują dla wielu współzmiennych, które mają zostać uwzględnione w korekcie wielowymiarowej. Domyślnie analiza regresji logistycznej będzie oparta na niemowlętach z pełnymi danymi tylko na temat wszystkich zmiennych w modelu. W związku z tym badacze przeprowadzą analizę wrażliwości po wielokrotnym imputacji brakujących danych dla wszystkich zmiennych towarzyszących zawartych w modelu pierwotnym, tworząc i analizując pięć unikalnych zestawów danych.

W pierwotnej analizie tego badania tylko epizod posocznicy u noworodków podczas prezentacji (tj. Jednak ważna podgrupa niemowląt doświadczyła jednego lub więcej dodatkowych epizodów posocznicy po włączeniu do badania, co może wpłynąć na wyniki w zależności od tego, czy zostały one potwierdzone kulturowo. Badacze przeprowadzą zatem dwie dodatkowe analizy wrażliwości, aby ocenić wpływ kolejnych epizodów posocznicy na różnicę w wynikach neurorozwojowych w zależności od tego, czy posocznica była potwierdzona. W pierwszej analizie wrażliwości badacze wykluczą z kohorty wszystkie dzieci, u których wystąpiły dodatkowe epizody sepsy u noworodków po początkowym wystąpieniu sepsy. Ułatwi to rzetelne porównanie dzieci z pojedynczymi epizodami potwierdzonej i podejrzewanej sepsy. W drugiej analizie wrażliwości pełnej kohorty badacze ponownie sklasyfikowają jako potwierdzone posocznicę wszystkie niemowlęta oznaczone jako podejrzane o posocznicę w oparciu o wstępną prezentację, u których wystąpiły kolejne epizody potwierdzonej posocznicy. Następnie badacze porównają wyniki neurorozwojowe w zależności od tego, czy udowodniona sepsa była obecna w jakimkolwiek momencie podczas początkowego przyjęcia do szpitala.

Wielkość próby Wielkość próby kohorty jest oparta na oryginalnym projekcie RCT.[INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] Dla celów tej wtórnej analizy kohortę można zatem uznać za próbę dogodną. Zgodnie z najlepszą wiedzą badaczy ta kohorta jest drugą co do wielkości kohortą oceniającą wyniki neurorozwojowe po sepsie noworodków. [Alshaikh 2013] W wieloczynnikowych analizach 6093 niemowląt o skrajnie niskiej masie urodzeniowej (ELBW) z kohorty Narodowego Instytutu Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka (NICHD), obserwowanych w wieku dwóch lat, Stoll i współpracownicy byli w stanie wykazać klinicznie istotne różnice (OR ≥1,3) w kluczowych wynikach neurorozwojowych między niezakażonymi dziećmi a różnymi kategoriami dzieci z posocznicą noworodków z istotnością statystyczną. [Stoll 2004] To samo dotyczy ich analiz podgrup według organizmu sprawczego. [Stoll 2004] W znacznie mniejszych badaniach inni również wykazali statystycznie istotny wpływ sepsy noworodków na wyniki neurorozwojowe, jak omówiono w innym miejscu. [Alshaikh 2013] Badacze oczekują zatem, że kohorta INIS będzie miała wystarczającą moc, aby wykryć klinicznie istotne różnice (OR ≥1,3) w wynikach neurorozwojowych między niemowlętami z VLBW z podejrzeniem i potwierdzoną sepsą noworodków.

Względy etyczne Pierwotny RCT został zatwierdzony przez krajowe i lokalne komisje etyczne każdego uczestniczącego szpitala. Do celów tej wtórnej analizy wykorzystano anonimowe dane. Zgodnie z przepisami brytyjskimi i holenderskimi nie jest wymagana żadna formalna ocena etyczna w przypadku analiz wtórnych zanonimizowanych danych.

Rozpowszechnianie Wyniki zostaną przedstawione w manuskrypcie, który zostanie przedłożony do publikacji w wiodącym czasopiśmie medycznym w odpowiedniej dziedzinie (tj. pediatria, infekcje/immunologia, neurologia) i mogą być prezentowane na międzynarodowych spotkaniach klinicznych i badawczych.