疑似或证实败血症后的神经发育结果：INIS 试验数据库的二次分析

基本原理 新生儿败血症是不良神经发育结果的重要决定因素 [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]。 最近的一项荟萃​​分析估计，新生儿败血症使极低出生体重 (VLBW) 婴儿发生不良神经发育结局的风险增加了一倍多 (OR 2.09 [95%CI 1.65-2.65])， 包括脑瘫（OR 2.09 [95%CI 1.78-2.45]）。[Alshaikh 2013] 当婴儿出现败血症迹象时，通常的做法是在获得血液和相关其他部位的培养物后尽快开始静脉内抗生素治疗。 然而，尽管存在令人信服的脓毒症临床和/或实验室迹象，但在接受脓毒症治疗的重要婴儿亚组中培养仍呈阴性。 尽管有一些证据表明新生儿败血症后的长期结果可能因诊断是否通过培养得到证实而有所不同，[Stoll 2004, Schlapbach 2011] 据研究人员所知，对这些组进行直接比较从来没有做过。 更好地了解文化阳性对临床新生儿败血症的长期结果的影响对于更好地告知父母他们孩子的未来前景和指导患者随访至关重要。

目的探讨新生儿败血症是否经培养确诊后2年神经发育结局的差异。

研究问题 主要问题 疑似脓毒症婴儿与经培养证实的脓毒症婴儿两岁时的神经发育结果是否不同？ 二级 当根据潜在病原体考虑时，疑似脓毒症婴儿与培养证实脓毒症婴儿两岁时的神经发育结果是否不同？

设计对国际新生儿免疫治疗研究 (INIS) 随机对照试验 (RCT) 中包含的所有婴儿进行二次队列分析。[INIS 研究协作组 2008]

研究人群 研究人群包括 INIS 试验中包含的所有婴儿。 INIS 试验是一项随机对照试验，比较静脉注射免疫球蛋白（两次输注 500 mg/kg 体重的多价 IgG）与安慰剂治疗疑似或确诊的新生儿败血症。 [INIS 研究协作组 2008] 来自 9 个国家 113 家医院的 3493 名婴儿被纳入。[INIS 协作组 2011] 两岁时死亡或严重残疾的主要结果在治疗组之间没有差异（RR 1.00 [95%CI 0.92-1.08]）， 或任何次要结果。 在任何预先指定的亚组分析中也没有证明免疫球蛋白的作用。 由于研究中的干预措施对任何结果都没有影响，因此数据集中的二次观察分析是可行的。

暴露 对于初步分析，将考虑两组患有新生儿败血症的婴儿：确诊败血症和疑似败血症的婴儿。 当致病微生物（即 细菌或真菌）是从血液和/或脑脊液中培养出来的。 所有患有临床新生儿败血症但培养结果仍为阴性的婴儿都被认为疑似败血症。 在二次分析中，将根据以下致病微生物对确诊败血症婴儿与疑似败血症婴儿的神经发育结果进行比较：凝固酶阴性葡萄球菌 (CONS)；其他革兰氏阳性菌；革兰氏阴性菌；菌类。 婴儿将根据纳入 INIS 追踪时的败血症发作进行分类。 任何额外的脓毒症发作的影响都将在敏感性分析中进行调查（见下文）。

结果 感兴趣的主要结果是两岁时的死亡或严重残疾。 次要结果（均在两岁时）包括：死亡；失能;和残疾的组成部分：神经运动障碍；癫痫发作导致的残疾；听力障碍；视觉障碍；沟通障碍；认知障碍。 所有类型的残疾都分为严重/非严重/无残疾。 调查人员使用了两份问卷；健康状况问卷 (HSQ) 由儿科医生完成，家长问卷 (PQ) 由父母或照顾者完成。 第三份调查问卷，即健康状况简表 (SHSQ)，由项目管理小组开发，旨在获取难以找到的儿童的主要结果。 这些问卷被发送给全科医生或健康访问者。

每个领域（认知领域除外）的残疾分类是根据 HSQ 或 PQ 上问题的答案计算得出的 [有关详细信息，请参阅 INIS 协作组 2011（在线补充）]。 如果缺少一份问卷，则计算仅使用另一份问卷的答案。 如果领域分类未知并且已收到 SHSQ，则该问卷的分类仅用于该领域。 如前所述 [INIS Collaborative Group 2011（在线增刊）]，家长使用修订后的儿童能力家长报告问卷（PARCA-R1 [Saudino 1998]）在 INIS 中评估认知功能。

分析 将以表格形式比较确诊和疑似败血症婴儿的以下特征：基线特征、出现败血症时的临床特征、出院时的新生儿结局；两年后的结果。 将使用卡方检验在单变量分析中比较两组在两年时的主要和次要结果。 将针对每个结果使用单独的逻辑回归模型对出生前后和败血症表现（包括国家和 INIS 研究药物）的潜在混杂因素进行多变量调整。 逻辑回归模型将被视为主要分析。 将为主要残疾和任何残疾（主要+非主要）构建单独的模型。

亚组分析 将进行两组亚组分析。 首先，鉴于早发（出生后<72 小时）脓毒症和晚发（出生后>=72 小时）脓毒症在病因学上的差异，将根据脓毒症发作是早发还是晚发重新分析数据。

其次，由于胎龄是不良神经发育结果的关键决定因素，研究人员将进行亚组分析，根据出生时胎龄是否 < 或 ≥ 30 周，调查确诊败血症与疑似败血症对神经发育结局的影响。

敏感性分析 多变量调整中包含的许多协变量存在缺失值。 默认情况下，逻辑回归分析将基于仅具有模型中所有变量的完整数据的婴儿。 因此，研究人员将在对主要模型中包含的所有协变量的缺失数据进行多重插补后进行敏感性分析，创建和分析五个独特的数据集。

对于本研究的主要分析，只有新生儿败血症发作时（即纳入 INIS 试验时）才会被视为将婴儿归类为疑似或证实患有败血症。 然而，一个重要的婴儿亚组在纳入研究后经历了一次或多次额外的败血症发作，这可能会影响研究结果，具体取决于这些研究结果是否经过培养证实。 因此，研究人员将进行两项额外的敏感性分析，以根据是否存在已证实的败血症来评估败血症后续发作对神经发育结果差异的影响。 在第一次敏感性分析中，研究人员将从队列中排除所有婴儿，这些婴儿在首次出现败血症后出现了额外的新生儿败血症发作。 这将有助于对单次确诊败血症和疑似败血症的婴儿进行公平比较。 在对整个队列进行的第二次敏感性分析中，研究人员将根据最初的表现将所有标记为疑似败血症的婴儿重新归类为已证实的败血症，这些婴儿随后出现了已证实的败血症发作。 然后，研究人员将根据在初次入院期间的任何时间点是否存在已证实的败血症来比较神经发育结果。

样本量队列的样本量基于原始 RCT 设计。[INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] 因此，出于二次分析的目的，队列可被视为便利样本。 据研究人员所知，该队列是评估新生儿败血症后神经发育结果的第二大队列。 [Alshaikh 2013] 在对来自美国国家儿童健康与人类发展研究所 (NICHD) 队列的 6093 名极低出生体重 (ELBW) 婴儿的多变量分析中，Stoll 及其同事能够证明临床相关差异(OR ≥1.3)在未感染婴儿与不同类别新生儿败血症婴儿之间的关键神经发育结局中具有统计学意义。[Stoll 2004] 同样根据致病微生物对他们的亚组分析进行了解释。[Stoll 2004] 在小得多的研究中，其他人也证明了新生儿败血症对神经发育结果的统计学显着影响，正如其他地方所评论的那样。 [Alshaikh 2013] 因此，研究人员希望 INIS 队列有足够的能力来检测疑似与确诊新生儿败血症的 VLBW 婴儿之间神经发育结果的临床相关差异 (OR ≥ 1.3)。

伦理方面的考虑 最初的 RCT 得到了每个参与医院的国家和地方伦理委员会的批准。 匿名数据用于此二次分析。 根据英国和荷兰的规定，对匿名数据进行二次分析不需要进行正式的伦理评估。

传播结果将以手稿的形式报告，提交给适当领域的领先医学期刊发表（即 儿科、感染/免疫学、神经学），并可能在国际临床和研究会议上发表。