Исходы развития нервной системы после подозреваемого или доказанного сепсиса: вторичный анализ базы данных испытаний INIS

Обоснование Неонатальный сепсис является важной детерминантой неблагоприятного исхода развития нервной системы [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. Недавний метаанализ показал, что неонатальный сепсис более чем удвоил риск неблагоприятного исхода развития нервной системы у детей с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) (ОШ 2,09 [95% ДИ 1,65-2,65]), включая детский церебральный паралич (ОШ 2,09 [95% ДИ 1,78-2,45]). [Альшайх 2013] Когда у ребенка появляются признаки, указывающие на сепсис, обычной практикой является начало внутривенного лечения антибиотиками как можно скорее после получения культур из крови и соответствующих дополнительных участков. Тем не менее, посев остается отрицательным в важной подгруппе детей, получавших лечение по поводу сепсиса, несмотря на наличие убедительных клинических и/или лабораторных признаков сепсиса. Хотя есть некоторые данные, свидетельствующие о том, что отдаленные исходы после неонатального сепсиса могут различаться в зависимости от того, был ли диагноз подтвержден посевом, [Stoll 2004, Schlapbach 2011], насколько известно исследователям, прямое сравнение между этими группами никогда не делалось. Лучшее понимание влияния положительного результата посева на отдаленные исходы в условиях клинического неонатального сепсиса необходимо для лучшего информирования родителей о будущих перспективах их ребенка и для последующего наблюдения за пациентом.

Цель. Исследовать различия в исходах развития нервной системы через два года после неонатального сепсиса в зависимости от того, был ли диагноз подтвержден посевом.

Вопросы исследования Первичные Отличаются ли исходы развития нервной системы через два года у детей с подозрением на сепсис и с подтвержденным посевом? Вторичный Отличаются ли исходы развития нервной системы через два года у детей с подозрением на сепсис и сепсисом, подтвержденным культуральным исследованием, при рассмотрении в зависимости от основного возбудителя?

Дизайн Вторичный когортный анализ всех детей, включенных в рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) Международного исследования иммунотерапии новорожденных (INIS).[INIS Совместная исследовательская группа, 2008 г.]

Исследуемая популяция Исследуемая популяция состоит из всех детей, включенных в исследование INIS. Исследование INIS представляло собой РКИ внутривенного введения иммуноглобулина (две инфузии 500 мг/кг массы тела поливалентного IgG) в сравнении с плацебо при лечении подозреваемого или подтвержденного неонатального сепсиса [INIS]. Study Collaborative Group 2008] В исследование были включены 3493 младенца из 113 больниц в девяти странах.[INIS Collaborative Group 2011] Не было различий между группами лечения в отношении первичного исхода смерти или серьезной инвалидности в возрасте двух лет (ОР 1,00 [95% ДИ 0,92–1,08]), или в любом из вторичных исходов. Также не было продемонстрировано влияние иммуноглобулина ни в одном из предварительно определенных анализов подгрупп. Поскольку исследуемое вмешательство не повлияло ни на один из исходов, возможен вторичный наблюдательный анализ в рамках набора данных.

Воздействие Для первичного анализа будут рассмотрены две группы детей с неонатальным сепсисом: дети с подтвержденным сепсисом и дети с подозрением на сепсис. Сепсис будет считаться доказанным, когда патогенные организмы (т. бактерии или грибы) культивировали из крови и/или спинномозговой жидкости. Считается, что все дети с клиническим неонатальным сепсисом, у которых посев остался отрицательным, подозреваются на сепсис. При вторичном анализе исходы развития нервной системы у детей с доказанным сепсисом будут сравниваться с детьми с подозрением на сепсис в зависимости от возбудителя, сгруппированного следующим образом: коагулазонегативные стафилококки (CONS); другие грамположительные бактерии; грамотрицательные бактерии; грибы. Младенцы будут классифицированы в соответствии с эпизодом сепсиса на момент включения в исследование INIS. Влияние любых дополнительных эпизодов сепсиса будет исследовано в ходе анализа чувствительности (см. ниже).

Исходы Основным интересующим исходом является смерть или серьезная инвалидность в возрасте двух лет. Вторичные исходы (все в возрасте двух лет) включают: смерть; инвалидность; и компоненты инвалидности: нейромоторная инвалидность; инвалидность из-за судорог; инвалидность по слуху; инвалидность по зрению; коммуникативная инвалидность; когнитивная инвалидность. Все виды инвалидности подразделяются на основные/незначительные/отсутствие инвалидности. Исследователи использовали две анкеты; Анкета о состоянии здоровья (HSQ) заполнялась педиатром, а Анкета для родителей (PQ) заполнялась родителем или опекуном. Третий вопросник, краткий вопросник о состоянии здоровья (SHSQ), был разработан Группой управления проектом для того, чтобы зафиксировать первичный результат для труднодоступных детей. Эти анкеты рассылались врачам общей практики или патронажным сестрам.

Классификация инвалидности для каждой области (за исключением когнитивной области) была рассчитана на основе ответов на вопросы в HSQ или PQ [см. INIS Collaborative Group 2011 (онлайн-приложение) для более подробной информации]. Если один вопросник отсутствовал, при расчете использовался только ответ на другой вопросник. Если классификация домена была неизвестна и был получен SHSQ, классификация из этого вопросника использовалась только для этого домена. Когнитивные функции оценивались в INIS родителями с использованием пересмотренного опросника Parent Report of Children's Abilities (PARCA-R1 [Saudino 1998]), как описано ранее [INIS Collaborative Group 2011 (онлайн-приложение)].

Анализы Будут сравнены следующие характеристики детей с подтвержденным и подозреваемым сепсисом в табличной форме: исходные характеристики, клинические характеристики при появлении сепсиса, неонатальный исход при выписке; результат через два года. Первичные и вторичные результаты через два года будут сравниваться между двумя группами в однофакторном анализе с использованием критерия хи-квадрат. Многопараметрическая корректировка потенциальных искажающих факторов при рождении и при появлении сепсиса (включая страну и исследуемый препарат INIS) будет выполняться с использованием отдельных моделей логистической регрессии для каждого исхода. Модели логистической регрессии будут считаться основными анализами. Отдельные модели будут построены для серьезной инвалидности и для любой инвалидности (большой+несерьезной).

Анализы подгрупп Будут проведены два набора анализов подгрупп. Во-первых, учитывая разницу в этиологии сепсиса с ранним началом (<72 часов после рождения) и сепсисом с поздним началом (>=72 часов после рождения), данные будут повторно проанализированы в зависимости от того, был ли эпизод сепсиса ранним или поздним.

Во-вторых, поскольку гестационный возраст является ключевым фактором, определяющим неблагоприятный исход развития нервной системы, исследователи проведут анализ подгрупп для изучения влияния подтвержденного и предполагаемого сепсиса на исходы развития нервной системы в зависимости от того, был ли гестационный возраст при рождении < или ≥ 30 недель.

Анализ чувствительности Отсутствуют значения для ряда ковариат, которые должны быть включены в многопараметрическую корректировку. По умолчанию логистический регрессионный анализ будет основываться на младенцах с полными данными только по всем переменным в модели. Таким образом, исследователи проведут анализ чувствительности после множественного вменения отсутствующих данных по всем ковариатам, включенным в первичную модель, создав и проанализировав пять уникальных наборов данных.

При первичном анализе этого исследования только эпизод неонатального сепсиса при поступлении (т. е. при включении в исследование INIS) будет рассматриваться для классификации детей как детей с подозрением или подтвержденным сепсисом. Однако важная подгруппа детей пережила один или несколько дополнительных эпизодов сепсиса после включения в исследование, что может повлиять на результаты в зависимости от того, были ли они подтверждены посевом. Поэтому исследователи проведут два дополнительных анализа чувствительности, чтобы оценить влияние последующих эпизодов сепсиса на разницу в исходах развития нервной системы в зависимости от наличия или отсутствия доказанного сепсиса. При первом анализе чувствительности исследователи исключают из когорты всех детей, у которых были дополнительные эпизоды неонатального сепсиса после первоначального проявления сепсиса. Это облегчит справедливое сравнение детей с единичными эпизодами подтвержденного и подозреваемого сепсиса. При повторном анализе чувствительности всей когорты исследователи повторно классифицируют как подтвержденный сепсис всех детей с подозрением на сепсис на основании первоначальных проявлений, у которых присутствовали последующие эпизоды подтвержденного сепсиса. Затем исследователи сравнивают исходы развития нервной системы в зависимости от того, присутствовал ли доказанный сепсис в любой момент времени во время первоначальной госпитализации.

Размер выборки Размер выборки когорты основан на оригинальном дизайне РКИ.[INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011]. Таким образом, для целей этого вторичного анализа когорту можно рассматривать как удобную выборку. Насколько известно исследователям, эта когорта является второй по величине для оценки исходов развития нервной системы после неонатального сепсиса. 2013] В многомерном анализе 6093 детей с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ) из когорты Национального института детского здоровья и развития человека (NICHD), наблюдаемых в возрасте двух лет, Столл и его коллеги смогли продемонстрировать клинически значимые различия. (OR ≥1,3) в основных исходах развития нервной системы между неинфицированными детьми и различными категориями детей с неонатальным сепсисом со статистической значимостью. [Stoll 2004]. То же самое относится к анализу их подгрупп в зависимости от возбудителя. [Stoll 2004] В гораздо более мелких исследованиях другие также продемонстрировали статистически значимое влияние неонатального сепсиса на исход развития нервной системы, как описано в другом месте. [Альшайх. 2013] Таким образом, исследователи ожидают, что когорта INIS будет иметь достаточную мощность для выявления клинически значимых различий (ОШ ≥1,3) в исходах развития нервной системы между детьми с ОНМТ с подозреваемым и подтвержденным неонатальным сепсисом.

Этические соображения Первоначальное РКИ было одобрено национальными и местными этическими комитетами каждой участвующей больницы. Для этого вторичного анализа использовались анонимные данные. Согласно законодательству Великобритании и Нидерландов, для вторичного анализа анонимных данных не требуется официальной этической оценки.

Распространение Результаты будут представлены в виде рукописи, которая будет представлена ​​для публикации в ведущем медицинском журнале в соответствующей области (т.е. педиатрия, инфекция/иммунология, неврология), а также могут быть представлены на международных клинических и исследовательских конференциях.