エベロリムスで治療された転移性膵臓NET患者における生物学的前向き研究

• 背景:: エベロリムスは、無増悪生存期間 (PFS) の改善に関して、高分化/中分化膵臓 NET においてプラセボと比較して有効であることが報告されています。 しかし、多くの患者は、最初は難治性であるか、数か月の治療後に抵抗性になります. したがって、反応性腫瘍の特定に役立ついくつかの生物学的要因を検出することが重要です。 エベロリムスは生物学的薬剤であり、その作用機序は部分的に血管新生に向けられている可能性があります。 これは、さまざまなレベルでさまざまな方法で学習できます。 活性/有効性の事前および初期の代理予測マーカーは、腫瘍組織、腫瘍イメージング、および末梢血で研究できます。 拡散MRIおよび血管新生循環マーカーを用いた腫瘍研究は、形態学的画像と比較して反応のマーカーとしても研究できます。

• 材料と方法 ：

  1. 循環内皮細胞 (CEC) および循環内皮前駆細胞 (CEP) は、フローサイトメトリーによって実行されます。 CEC および CEP の検索に使用されるモノクローナル抗体には、分化抗原 45 (CD45)、CD31、CD133、CD146、CD34、VEGFR-2、7-アミノ-アクチノマイシン D (7-AAD) および Syto1 のクラスターが含まれます。 血管内皮増殖因子 (VEGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子 (bFGF)、VEGFR-2、およびトロンボスポンジン-1 (TSP-1) も末梢血で検出されます。

  2. 腫瘍組織では、次のような決定が行われます。

     • サブタイプ 2 ソマトスタチン受容体、
     • ホスホ-AKT
     • ホスホmTOR
     • ホスホ-4E-BP1
     • Phospho-p70-S6 キナーゼ ウサギ抗結節性硬化症複合体 2 (TSC2) Cell Signaling Technology
     • マウス抗PTEN Cell Signaling Technology
  3. 拡散強調画像 (DWI) は、細胞密度および細胞外マトリックスの特性に関する情報を提供できることが示されており、DWI を使用して計算された見かけの拡散係数 (ADC) 値は、細胞性のマーカーとして機能します。 腫瘍細胞性が主に細胞増殖に寄与していることを考えると、ADC 値は腫瘍細胞増殖の代理バイオマーカーになり得ます 。 ADC-Magnetic Resonance Imaging（MRI）は、ベースライン、1か月後、および3か月の治療後に実行されます。
• 研究デザイン

ベースライン、1 か月の治療後、3 か月の治療後および進行時:

• 腹部 DWI-MRI
• CEC、CEP
• 循環VEGF、VEGFR-2、bFGF、TSP-1

転移部位のベースライン生検、および場合によっては腫瘍進行時の新しい生検

生物学的パラメーターと臨床転帰との相関 (腫瘍反応および無増悪生存期間、固形腫瘍における反応評価基準、RECIST 1.0 基準)

• 統計分析: これは、エベロリムスで治療された進行性膵臓 NET 患者の進行リスクの低下に関して表された、いくつかの生物学的因子 (CEC、VEGF、bFGF など) の潜在的な予測値に関する探索的研究です。

両側ログランク検定 (α = 0.05、1-β = 0.20) を使用して、リスク (ハザード率; HR) が 30% 削減されるという仮説を検定します。 :

• 2.2/uL 以上 vs 基底または
• ≤ 65.6 vs > 65.6 治療開始から2ヶ月後のFGFレベルまたは
• ≤ 32.5 対 > 32.5 治療開始から 2 か月後の VEGF レベル サンプルサイズは、ログランクテストのドロップアウトが 10% で均一かつ平均的であると仮定して、ログランクテストの出力損失を補うために計算されます。しきい値は、それぞれ CEC、bFGF、および VEGF の 25、75、および 50 パーセンタイル分布を参照します。 20 人の患者/年の発生率、1 年間のフォローアップを含む 12 週間の治療期間、および 43 人の患者に等しいサンプルサイズを考慮すると、研究は約 3 年 6 か月の合計期間になります。