Eine biologische prospektive Studie bei Patienten mit metastasierten pankreatischen NETs, ​​die mit Everolimus behandelt wurden

• Hintergrund: Es wurde berichtet, dass Everolimus im Vergleich zu Placebo bei gut/mäßig differenzierten pankreatischen NET im Hinblick auf die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) wirksam ist. Eine Reihe von Patienten sind jedoch von vornherein refraktär oder werden nach einigen Monaten der Therapie resistent. Daher ist es entscheidend, einige biologische Faktoren zu erkennen, die helfen können, die ansprechenden Tumore zu identifizieren. Everolimus ist ein biologischer Wirkstoff und sein Wirkungsmechanismus kann teilweise auf die Angiogenese gerichtet sein. Dies kann auf verschiedenen Ebenen und mit unterschiedlichen Methoden untersucht werden. Vorhergehende und frühe prädiktive Aktivitäts-/Wirksamkeitsmarker können am Tumorgewebe, an der Tumorbildgebung und am peripheren Blut untersucht werden. Die Tumoruntersuchung mit Diffusions-MRI und angiogenen Zirkulationsmarkern kann auch als Reaktionsmarker im Vergleich zur morphologischen Bildgebung untersucht werden.

• Material und Methoden :

  1. Zirkulierende Endothelzellen (CECs) und zirkulierende Endothelvorläufer (CEPs) werden durch Durchflusszytometrie durchgeführt. Die für die Suche nach CECs und CEPs verwendeten monoklonalen Antikörper umfassen: Cluster of Differentiation Antigen 45 (CD45), CD31, CD133, CD146, CD34, VEGFR-2, 7-Amino-Actinomycin D (7-AAD) und Syto1. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF), VEGFR-2 und Thrombospondin-1 (TSP-1) werden ebenfalls im peripheren Blut nachgewiesen.

  2. Am Tumorgewebe werden folgende Bestimmungen durchgeführt, darunter:

     • Subtyp 2 Somatostatinrezeptor,
     • Phospho-AKT
     • Phospho-mTOR
     • Phospho-4E-BP1
     • Phospho-p70-S6-Kinase Kaninchen-Anti-Tuberöse-Sklerose-Komplex 2 (TSC2) Cell Signaling Technology
     • Maus-Anti-PTEN-Zell-Signalisierungstechnologie
  3. Es hat sich gezeigt, dass die diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) Informationen über die Zelldichte und Eigenschaften der extrazellulären Matrix liefern kann, und der mit DWI berechnete Wert des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) kann als Marker für die Zellularität dienen. Angesichts der Tatsache, dass die Tumorzellularität weitgehend von der Zellproliferation beigetragen wird, kann der ADC-Wert ein Surrogat-Biomarker für die Tumorzellproliferation sein. ADC-Magnetresonanztomographie (MRT) wird zu Studienbeginn, nach 1 Monat und nach drei Monaten Therapie durchgeführt.
• Studiendesign

Baseline, nach 1 Monat Therapie, nach 3 Monaten Therapie und bei Progression:

• Abdomen DWI-MRT
• CEC, CEPs
• Zirkulierendes VEGF, VEGFR-2, bFGF, TSP-1

Baseline-Biopsie einer metastasierten Stelle und möglicherweise eine neue Biopsie zum Zeitpunkt der Tumorprogression

Korrelation biologischer Parameter mit dem klinischen Ergebnis (Tumoransprechen und progressionsfreies Überleben, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.0 Kriterien)

• Statistische Analyse: Dies ist eine explorative Studie zum potenziellen prädiktiven Wert einiger biologischer Faktoren (darunter CECs, VEGF und bFGF), ausgedrückt als Verringerung des Progressionsrisikos bei mit Everolimus behandelten Patienten mit fortgeschrittenen NET der Bauchspeicheldrüse.

Wir werden den zweiseitigen Log-Rank-Test (α = 0,05, 1-β = 0,20) verwenden, um die Hypothese einer 30%igen Risikominderung (Hazard Rate; HR) gleich HR = 0,30 für diejenigen zu testen, die zu den folgenden Schichten gehören :

• ≥ 2,2/µL vs. < 2,2/µL für CEC bei Basal- oder
• ≤ 65,6 gegenüber > 65,6 für FGF-Spiegel nach zwei Monaten seit Beginn der Behandlung oder
• ≤ 32,5 vs. > 32,5 für VEGF-Spiegel nach zwei Monaten seit Beginn der Behandlung. Die Stichprobengröße wird berechnet, um den Leistungsverlust des Log-Rank-Tests zu kompensieren, wobei ein durchschnittlicher und einheitlicher Log-Rank-Test-Ausfall von 10 % angenommen und berücksichtigt wird dass sich die Schwellenwerte auf die 25., 75. und 50. Perzentilverteilung von CEC, bFGF bzw. VEGF beziehen. Unter Berücksichtigung einer Rekrutierungsrate von 20 Patienten/Jahr, einer Behandlungsdauer von 12 Wochen mit einer Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr und einer Stichprobengröße von 43 Patienten wird die Studie eine Gesamtdauer von etwa 3 Jahren und 6 Monaten haben.