Everolimus로 치료받은 전이성 췌장 NET 환자의 생물학적 전향적 연구

• 배경: Everolimus는 무진행 생존(PFS) 개선 측면에서 양호/중간 분화된 췌장 NET에서 위약과 비교하여 효과적인 것으로 보고되었습니다. 그러나, 많은 환자들이 처음에는 불응성이거나 몇 개월의 치료 후에 내성이 생깁니다. 따라서 반응성 종양을 식별하는 데 도움이 될 수 있는 일부 생물학적 요인을 감지하는 것이 중요합니다. 에베로리무스는 생물학적 작용제이며 이의 작용 메커니즘은 부분적으로 혈관신생을 향할 수 있습니다. 이것은 다양한 수준과 다양한 방법으로 연구할 수 있습니다. 활성/효능의 선행 및 초기 대리 예측 마커는 종양 조직, 종양 이미징 및 말초 혈액에서 연구될 수 있습니다. 확산-MRI 및 혈관신생 순환 마커를 사용한 종양 연구는 형태학적 이미징과 비교하여 반응의 마커로도 연구될 수 있습니다.

• 재료 및 방법 :

  1. 순환 내피 세포(CEC) 및 순환 내피 전구체(CEP)는 유동 세포 계측법에 의해 수행됩니다. CEC 및 CEP 검색에 사용되는 단클론 항체에는 분화 항원 클러스터 45(CD45), CD31, CD133, CD146, CD34, VEGFR-2, 7-아미노-악티노마이신 D(7-AAD) 및 Syto1이 포함됩니다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF), VEGFR-2 및 트롬보스폰딘-1(TSP-1)도 말초 혈액에서 검출됩니다.

  2. 종양 조직에 대해 다음을 포함한 결정이 수행됩니다.

     • 아형 2 소마토스타틴 수용체,
     • 포스포-AKT
     • 인-mTOR
     • 인-4E-BP1
     • Phospho-p70-S6 키나아제 토끼 항결절성 경화증 복합체 2(TSC2) 세포 신호 기술
     • Mouse anti-PTEN 세포 신호 기술
  3. 확산 강조 영상(DWI)은 세포 밀도 및 세포외 매트릭스의 특성에 관한 정보를 제공할 수 있는 것으로 나타났으며 DWI를 사용하여 계산된 겉보기 확산 계수(ADC) 값은 세포질의 마커 역할을 할 수 있습니다. 종양 세포질이 세포 증식에 ​​의해 크게 기여한다는 점을 감안할 때 ADC 값은 종양 세포 증식에 ​​대한 대리 바이오마커가 될 수 있습니다. ADC-자기 공명 영상(MRI)은 치료 1개월 후 및 3개월 후 기준선에서 수행됩니다.
• 연구 설계

기준선, 치료 1개월 후, 치료 3개월 후 및 진행 시:

• 복부 DWI-MRI
• CEC, CEP
• 순환 VEGF, VEGFR-2, bFGF, TSP-1

전이 부위의 기본 생검 및 종양 진행 시 새로운 생검 가능

생물학적 매개변수와 임상 결과의 상관관계(종양 반응 및 무진행 생존, 고형 종양의 반응 평가 기준, RECIST 1.0 기준)

• 통계적 분석: 이것은 Everolimus로 치료받은 진행성 췌장 NET 환자의 진행 위험 감소 측면에서 표현된 일부 생물학적 요인(CEC, VEGF 및 bFGF)의 잠재적인 예측 가치에 대한 탐색적 연구입니다.

우리는 양측 로그 순위 검정(α = 0.05, 1-β = 0.20)을 사용하여 다음 계층에 속하는 계층에 대해 HR = 0.30과 동일한 위험(위험률, HR) 감소가 30%라는 가설을 검정합니다. :

• 기초에서 CEC의 경우 ≥ 2.2/uL 대 < 2.2/uL 또는
• 치료 시작 후 2개월 후 FGF 수준의 경우 ≤ 65.6 vs > 65.6 또는
• 치료 시작 후 2개월 후 VEGF 수준의 경우 ≤ 32.5 대 > 32.5 샘플 크기는 평균 및 균일한 로그 순위 테스트 드롭아웃이 10%라고 가정하고 로그 순위 테스트의 전력 손실을 보상하기 위해 계산됩니다. 임계값은 각각 CEC, bFGF 및 VEGF의 25번째, 75번째 및 50번째 백분위수 분포를 나타냅니다. 발생률 20명/년, 치료 기간 12주, 추적 관찰 1년, 표본 크기 43명을 고려하면 총 연구 기간은 약 3년 6개월이 될 것이다.