Une étude prospective biologique chez des patients atteints de TNE pancréatiques métastatiques traités par l'évérolimus

• Contexte : : L'évérolimus s'est avéré efficace par rapport au placebo dans les TNE pancréatiques bien/modérément différenciées en termes d'amélioration de la survie sans progression (PFS). Cependant, un certain nombre de patients sont réfractaires au départ ou deviennent résistants après quelques mois de traitement. Par conséquent, il est crucial de détecter certains facteurs biologiques qui peuvent aider à identifier les tumeurs réactives. L'évérolimus est un agent biologique et son mécanisme d'action peut être partiellement dirigé vers l'angiogenèse. Cela peut être étudié à différents niveaux et avec différentes méthodes. Des marqueurs prédictifs de substitution initiaux et précoces de l'activité/efficacité peuvent être étudiés sur le tissu tumoral, sur l'imagerie tumorale et sur le sang périphérique. L'étude tumorale par IRM de diffusion et les marqueurs circulants angiogéniques peuvent être étudiés également comme marqueurs de réponse par rapport à l'imagerie morphologique.

• Matériel et méthodes :

  1. Les cellules endothéliales circulantes (CEC) et les progéniteurs endothéliaux circulants (CEP) seront analysés par cytométrie en flux. Les anticorps monoclonaux utilisés pour la recherche des CEC et des CEP comprennent : cluster of differentiation antigen 45 (CD45), CD31, CD133, CD146, CD34, VEGFR-2, 7-amino-actinomycine D (7-AAD) et Syto1. Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF), le VEGFR-2 et la thrombospondine-1 (TSP-1) seront également détectés sur le sang périphérique.

  2. Sur le tissu tumoral, les déterminations suivantes seront effectuées, notamment :

     • Récepteur de la somatostatine de sous-type 2,
     • Phospho-AKT
     • Phospho-mTOR
     • Phospho-4E-BP1
     • Phospho-p70-S6 kinase Complexe 2 anti-sclérose tubéreuse de lapin (TSC2) Cell Signaling Technology
     • Technologie de signalisation cellulaire anti-PTEN de la souris
  3. L'imagerie pondérée en diffusion (DWI) s'est avérée capable de fournir des informations sur la densité cellulaire et les propriétés de la matrice extracellulaire et la valeur du coefficient de diffusion apparent (ADC) calculée à l'aide de DWI peut servir de marqueur de cellularité. Étant donné que la cellularité tumorale est largement due à la prolifération cellulaire, la valeur ADC peut être un biomarqueur de substitution pour la prolifération des cellules tumorales . L'imagerie par résonance magnétique (IRM) ADC sera réalisée au départ, après 1 mois et après trois mois de traitement.
• Étudier le design

Au départ, après 1 mois de traitement, après 3 mois de traitement et à la progression :

• Abdomen DWI-IRM
• CEC, CEP
• VEGF circulant, VEGFR-2, bFGF, TSP-1

Biopsie initiale d'un site métastatique et éventuellement une nouvelle biopsie au moment de la progression tumorale

Corrélation des paramètres biologiques avec les résultats cliniques (réponse tumorale et survie sans progression, critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, critères RECIST 1.0)

• Analyse statistique : Il s'agit d'une étude exploratoire sur la valeur prédictive potentielle de certains facteurs biologiques (CEC, VEGF et bFGF parmi eux) exprimée en termes de réduction du risque de progression chez les patients atteints de TNE pancréatiques avancées traités par Everolimus.

Nous utiliserons le test du log-rank bilatéral (α = 0,05, 1-β = 0,20) pour tester l'hypothèse d'une réduction de 30% du risque (hazard rate ; HR) égal à HR = 0,30 pour ceux appartenant aux couches suivantes :

• ≥ 2,2/uL vs < 2,2/uL pour la CEC au niveau basal ou
• ≤ 65,6 vs > 65,6 pour les taux de FGF deux mois après le début du traitement ou
• ≤ 32,5 vs > 32,5 pour les niveaux de VEGF deux mois après le début du traitement que les valeurs seuils se réfèrent aux distributions des 25e, 75e et 50e centiles de CEC, bFGF et VEGF, respectivement. En considérant un taux de recrutement de 20 patients/an, une période de traitement de 12 semaines avec un suivi de 1 an et pour une taille d'échantillon égale à 43 patients, l'étude aura une durée totale d'environ 3 ans et 6 mois.