Een biologische prospectieve studie bij patiënten met gemetastaseerde pancreas-NET's behandeld met everolimus

• Achtergrond: Van everolimus is gemeld dat het effectief is in vergelijking met placebo in goed/matig gedifferentieerde pancreas-NET's in termen van verbetering van de progressievrije overleving (PFS). Een aantal patiënten is echter aanvankelijk refractair of wordt resistent na enkele maanden therapie. Daarom is het van cruciaal belang om enkele biologische factoren te detecteren die kunnen helpen bij het identificeren van de responsieve tumoren. Everolimus is een biologisch agens en het werkingsmechanisme kan gedeeltelijk gericht zijn op angiogenese. Dit kan op verschillende niveaus en met verschillende methoden worden bestudeerd. Voorafgaande en vroege surrogaat voorspellende markers van activiteit/werkzaamheid kunnen worden bestudeerd op tumorweefsel, op beeldvorming van tumoren en op het perifere bloed. Tumoronderzoek met diffusie-MRI en angiogene circulerende markers kunnen ook worden bestudeerd als markers van respons in vergelijking met de morfologische beeldvorming.

• Materiaal en methoden:

  1. Circulerende endotheelcellen (CEC's) en circulerende endotheliale voorlopercellen (CEP's) zullen worden uitgevoerd door middel van flowcytometrie. De monoklonale antilichamen die worden gebruikt voor het zoeken naar CEC's en CEP's omvatten: cluster van differentiatieantigeen 45 (CD45), CD31, CD133, CD146, CD34, VEGFR-2, 7-amino-actinomycine D (7-AAD) en Syto1. Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), basische fibroblastgroeifactor (bFGF), VEGFR-2 en trombospondine-1 (TSP-1) zullen ook worden gedetecteerd op het perifere bloed.

  2. Op het tumorweefsel worden de volgende bepalingen uitgevoerd, waaronder:

     • Subtype 2 somatostatinereceptor,
     • Fosfo-AKT
     • Phospho-mTOR
     • Fosfo-4E-BP1
     • Phospho-p70-S6 kinase Konijn anti-tubereuze sclerose complex 2 (TSC2) celsignaleringstechnologie
     • Muis anti-PTEN celsignaleringstechnologie
  3. Er is aangetoond dat diffusiegewogen beeldvorming (DWI) informatie kan verschaffen over de cellulaire dichtheid en eigenschappen van de extracellulaire matrix en de schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC) -waarde berekend met behulp van DWI kan dienen als een marker van cellulariteit. Aangezien de cellulariteit van de tumor grotendeels wordt bijgedragen door cellulaire proliferatie, kan de ADC-waarde een surrogaat-biomarker zijn voor tumorcelproliferatie . ADC-Magnetic Resonance Imaging (MRI) zal worden uitgevoerd bij baseline, na 1 maand en na drie maanden therapie.
• Studie ontwerp

Baseline, na 1 maand therapie, na drie maanden therapie en bij progressie:

• Buik DWI-MRI
• CEC, CEP's
• Circulerende VEGF, VEGFR-2, bFGF, TSP-1

Basislijnbiopsie van een metastatische plaats en mogelijk een nieuwe biopsie op het moment van tumorprogressie

Correlatie van biologische parameters met klinisch resultaat (tumorrespons en progressievrije overleving, responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren, RECIST 1.0-criteria)

• Statistische analyse: dit is een verkennend onderzoek naar de potentiële voorspellende waarde van sommige biologische factoren (waaronder CEC's, VEGF en bFGF), uitgedrukt in termen van vermindering van het risico op progressie bij patiënten met gevorderde pancreas-NET's die met Everolimus worden behandeld.

We zullen een tweezijdige log-ranktest gebruiken (α = 0,05, 1-β = 0,20) om de hypothese te testen van 30% risicoreductie (hazard rate; HR) gelijk aan HR = 0,30 voor degenen die tot de volgende lagen behoren :

• ≥ 2,2/uL versus < 2,2/uL voor CEC bij basale of
• ≤ 65,6 versus > 65,6 voor FGF-waarden twee maanden na start van de behandeling of
• ≤ 32,5 versus > 32,5 voor VEGF-waarden na twee maanden sinds start van de behandeling De steekproefomvang wordt berekend om het vermogensverlies van de log-rank-test te compenseren, uitgaande van een gemiddelde en uniforme log-rank-testuitval van 10% en rekening houdend met dat de drempelwaarden verwijzen naar de 25e, 75e en 50e percentielverdelingen van respectievelijk CEC, bFGF en VEGF. Uitgaande van een opbouwpercentage van 20 patiënten/jaar, een behandelperiode van 12 weken met een follow-up van 1 jaar en een steekproefomvang gelijk aan 43 patiënten, zal de studie een totale duur hebben van ongeveer 3 jaar en 6 maanden.