再発または難治性の慢性リンパ性白血病またはその他の低悪性度B細胞非ホジキンリンパ腫患者の治療におけるペムブロリズマブ単独またはイデラリシブまたはイブルチニブとの併用

包含基準:

• CLL/SLL 患者 (アーム A) のみ

• -国立がん研究所（NCI）の基準によるCLLまたは世界保健機関（WHO）の基準によるSLLの診断;これには、次の以前のドキュメントが含まれます。

  • -生検で証明された小リンパ球性リンパ腫または

  • -NCIワーキンググループの基準によるCLLの診断は、次のすべてによって証明されます。

    • 末梢血B細胞数が5 x 10^9/Lを超え、小から中程度のサイズのリンパ球からなる

    • 次のように定義されたCLLと一致する免疫表現型検査：

      • リンパ球の優勢な集団は、他の汎T細胞マーカー（CD3、CD2など）の非存在下で、B細胞抗原（分化クラスター[CD]19、CD20 [通常は低発現]またはCD23）とCD5の両方を共有します.)
      • カッパまたはラムダ軽鎖発現（典型的には弱い免疫グロブリン発現）または他の遺伝的方法（例： 免疫グロブリン重鎖変数[IGHV]解析）
      • 注: 脾腫、肝腫大、またはリンパ節腫脹は、CLL の診断には必要ありません。
    • CLL または SLL を診断する前に、末梢血または組織生検で t(11;14) (免疫グロブリン H [IgH]/サイクリン D1 [CCND1]) の陰性蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) 分析を示すことにより、マントル細胞リンパ腫を除外する必要があります。または関与する組織生検でサイクリンD1の免疫組織化学的染色が陰性

• 患者は、以前に少なくとも 1 種類の治療を受けている必要があります。例外: リヒター形質転換またはホジキン形質転換を伴う CLL 患者は、登録する前の治療は必要ありません。

  • ノート：

    • CLLの治療のための以前の化学療法または生物学的新規治療または抗癌モノクローナル抗体ベースの治療は、以前の治療と見なされます。 CLL に対する効果が確立されていない栄養補助食品 (緑茶やその他のハーブ療法に含まれるエピガロカテキンガレートや EGCG など) は、「前治療」とは見なされません。
    • CLL 以外の適応症に対する以前の経口コルチコステロイド療法は、「前治療」とは見なされません。
    • -CLLの自己免疫合併症の治療のための他の治療法と組み合わせたコルチコステロイドの以前の使用は、CLLの以前の治療を構成します

• -CLL / SLL患者は、NCIワーキンググループ（WG）1996によって定義された標準治療基準に基づいて、次の特徴のいずれかを伴う進行性疾患を持っている必要があります

  • 以下のいずれかを特徴とする症候性CLL：

    • 過去 6 か月以内の体重減少 >= 10%
    • CLLに起因する極度の疲労
    • 発熱 >= 華氏 100.5 度 (F) が 2 週間続くが、感染の証拠はない
    • 感染の形跡がないびしょぬれの寝汗
  • -ヘモグロビン =< 11 g/dL または血小板数 =< 100 x 10^9/L の進行性骨髄不全の証拠
  • 症候性または進行性のリンパ節腫脹、脾腫、または肝腫大
  • 注：上記の活動性疾患の基準のいずれにも当てはまらない場合の顕著な低ガンマグロブリン血症またはモノクローナルタンパク質の発生は、プロトコール療法または生検で証明されたCLLのリヒター変換またはホジキン変換には不十分です。注: このカテゴリの未治療の患者と以前に治療を受けた患者の両方を登録できます。測定可能な疾患が陽電子放出断層撮影法（PET）/コンピュータ断層撮影法（CT）またはCT（直径1.5cm以上）によって検出できる限り、最初の項目の進行性疾患基準を満たす必要はありません。
• 低グレードの B-NHL 患者のみ

• -組織学的に確認された再発（最後の治療に対する反応> = 6か月の期間）または難治性（最後の治療に対する反応なしまたは反応期間<6か月）の無痛性/低悪性度B細胞NHL;注: 患者が以前に抗 PD-1 または抗 PDL-1 を受けたことがある場合は、研究委員長に相談してください。

  • 濾胞性リンパ腫、グレード1、2、および3
  • 粘膜関連リンパ組織（MALT）型の節外辺縁帯B細胞性リンパ腫
  • 脾臓および節性辺縁帯リンパ腫
  • Waldenstrom マクログロブリン血症を含むリンパ形質細胞性リンパ腫
• -CTまたはPET / CTのCT画像で検出された測定可能な疾患（直径1.5cm以上の病変が少なくとも1つ）;注: Waldenstrom マクログロブリン血症の患者は、血清タンパク質電気泳動でモノクローナルタンパク質が検出可能である場合、および/または免疫グロブリン M (IgM) レベルが正常値の上限の少なくとも 2 倍である場合、CT または PET/CT で測定可能な疾患を有する必要はありません。
• RICHTER's TRANSFORMATION を伴う CLL (ARM C) のみ
• CLL の診断は、生検で証明されたリヒターの形質転換があると確認されました。注: PET/CT または CT (直径 1.5 cm 以上) で測定可能な疾患を検出できる限り、このカテゴリの未治療の患者と以前に治療を受けた患者の両方を登録できます。
• すべての患者
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) 0 または 1
• -クレアチニン=<1.5 x正常の上限（ULN）またはクレアチニンクリアランス>=クレアチニンレベルの被験者の60 mL /分> 1.5 x機関ULN（取得= <登録の14日前）
• -血小板数 >= 25 x 10^9/L (取得 =< 登録の 14 日前)
• 絶対好中球数 >= 0.5 x 10^9/L (取得 =< 登録の 14 日前)
• -ギルバート病によるものでない限り、総ビリルビン= <1.5 x正常上限（ULN）;総ビリルビンが > 1.5 x ULN の場合、直接ビリルビンを実施する必要があり、=< 正常値の上限 (取得 =< 登録の 14 日前) でなければなりません。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5 X ULN（取得= <登録の14日前）
• -陰性の妊娠検査が行われた=登録の7日前まで、出産の可能性のある女性のみ
• 書面によるインフォームド コンセントを提供する

• -フォローアップのために登録機関に戻る意思がある（研究のアクティブモニタリングフェーズ中）

  • 注: 研究のアクティブ モニタリング フェーズ (すなわち、アクティブな治療と観察) の間、参加者は、フォローアップのために同意した機関に戻っても構わないと思っている必要があります。
• -相関研究目的で骨髄、組織、および血液サンプルを提供する意思がある
• 他の利用可能な食品医薬品局（FDA）が承認した効果的な治療法に失敗したか、許容できないか、または拒否したに違いありません。注: 患者は、治癒と見なされる他の治療オプションを選択するべきではありません

除外基準:

• -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または治験用デバイスを使用している=登録の28日前

• 全身性ステロイド療法または他の形態の全身性免疫抑制療法を受けている=登録の7日前;例外:

  • 低用量のステロイド (= < 20 mg のプレドニゾンまたは同等の用量の他のステロイド/日)
  • -コルチコステロイドの以前の使用は許可されています
  • MK-3475 療法の開始後、ステロイドは潜在的な免疫介在性有害事象 (AE) の管理に 8 週間未満の療法で使用できます
  • 局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイド（最小限の全身吸収を伴う）が許可されています
• -以前の抗がんモノクローナル抗体= <登録の28日前、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（つまり、= <グレード1またはベースラインで）

• -以前の化学療法または放射線療法= <登録の14日前、または回復していない（つまり、= <グレード1またはベースラインで）以前に投与された薬剤による有害事象から

  • 注: =< グレード 2 の神経障害のある被験者は、この基準の例外であり、研究の対象となる場合があります
  • 注: 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。

• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍;例外 (以下の例外は、このトライアルへの登録が許可されています):

  • 皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌またはメラノーマで、治癒の可能性がある治療を受けた、または受ける予定の患者
  • 治癒の可能性がある治療を受けた、または受ける予定の上皮内子宮頸がん

• -過去3か月以内に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患、または過去に制御が困難な臨床的に重度の自己免疫疾患/症候群の記録された病歴;例外:

  • -白斑または解決された小児喘息/アトピーのある被験者は、この規則の例外となります
  • 気管支拡張剤の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする被験者は、研究から除外されません
  • -ホルモン補充、糖尿病、またはシェーグレン症候群で安定している甲状腺機能低下症の被験者は、研究が許可されています
  • -クームステストが陽性であるが溶血の証拠がない患者は、参加が許可されています
  • -全身治療を必要としない乾癬患者は参加が許可されています
  • 外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態は、登録が許可されています
• -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠
• 全身療法を必要とする活動性感染;注：感染が制御されている場合、患者はこの研究に参加できます
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害

• この研究には、発生中の胎児および新生児に対する遺伝毒性、変異原性、および催奇形性の影響が不明な治験薬が含まれているため、以下のいずれか:

  • 妊娠中の女性
  • 看護婦
  • -出産の可能性のある男性または女性は、事前スクリーニングまたはスクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与から120日後に適切な避妊を採用することを望まない
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られています

• -既知の活動性B型肝炎（例：B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性）またはC型肝炎（例：C型肝炎ウイルス[HCV]リボ核酸[RNA] [定性的]が検出される）;注: B 型肝炎デオキシリボ核酸 (DNA) の存在下で B 型肝炎表面抗原陽性またはコア抗体陽性によって定義される活動性 B 型肝炎の患者は、この研究の対象外です。 -B型肝炎コア抗体が陽性でB型肝炎DNAが陰性の患者は参加できますが、治療する医師によって定期的に肝炎血清学およびB型肝炎DNAを監視する必要があります

  • 注: 静脈内免疫グロブリン (IVIG) は、偽陽性の B 型肝炎血清を引き起こす可能性があります。 -定期的なIVIGを受けている患者がコア抗体または表面抗原陽性であり、活動性ウイルス血症の証拠がない場合（B型肝炎DNA陰性）、研究に参加することはできますが、肝炎血清学およびB型肝炎DNAを治療する医師によって定期的に監視する必要があります
• 生ワクチンを接種 =< 登録の 30 日前
• -ニューヨーク心臓協会分類IIIまたはIVの心血管疾患または最近の心筋梗塞または不安定狭心症または不整脈（<30日）
• -治療を必要とする活動性中枢神経系（CNS）リンパ腫または悪性リンパ腫細胞による脳脊髄液の関与
• -研究者の評価ごとに臨床的に重要な凝固障害があります
• 同種幹細胞移植を受けている
• イブルチニブまたはイデラリシブを含む併用療法のためのCLLアーム（アームAおよびアームC）：
• -強力なシトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A）阻害剤または誘導剤を慢性的に服用しており、イデラリシブまたはイブルチニブ開始の少なくとも7日前に別の薬剤に切り替えることができません。イブルチニブまたはイデラリシブのいずれかの使用; CYP3Aの中程度の阻害剤を服用している患者には注意が必要です
• IDELALISIB アームを含む併用療法用の CLL アーム (アーム A およびアーム C):
• -敏感なCYP3A基質または狭い治療指数のCYP3A基質を慢性的に服用しており、研究開始の少なくとも7日前に別の薬剤に切り替えることができず、治験責任医師/治療担当医の意見でイデラリシブの利用を排除することはできません
• -治験責任医師の意見ではイデラリシブの使用を妨げる慢性下痢、大腸炎、または腸穿孔の病歴