Pembrolizumabe sozinho ou com idelalisibe ou ibrutinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária ou outros linfomas não Hodgkin de células B de baixo grau

Critério de inclusão:

• PACIENTES CLL/SLL (BRAÇO A) APENAS

• Diagnóstico de LLC de acordo com os critérios do National Cancer Institute (NCI) ou SLL de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS); isso inclui documentação anterior de:

  • Linfoma linfocítico pequeno comprovado por biópsia ou

  • Diagnóstico de LLC de acordo com os critérios do grupo de trabalho NCI, conforme evidenciado por todos os itens a seguir:

    • Contagem de células B no sangue periférico > 5 x 10^9/L consistindo em linfócitos de tamanho pequeno a moderado

    • Imunofenotipagem consistente com LLC definida como:

      • A população predominante de linfócitos compartilha antígenos de células B (aglomerado de diferenciação [CD]19, CD20 [tipicamente expressão fraca] ou CD23), bem como CD5 na ausência de outros marcadores de células pan-T (CD3, CD2, etc. .)
      • Clonalidade conforme evidenciada pela expressão de cadeia leve kappa ou lambda (normalmente expressão de imunoglobulina fraca) ou outro método genético (por exemplo, análise variável de cadeia pesada de imunoglobulina [IGHV])
      • NOTA: esplenomegalia, hepatomegalia ou linfadenopatia não são necessários para o diagnóstico de LLC
    • Antes de diagnosticar CLL ou SLL, o linfoma de células do manto deve ser excluído pela demonstração de uma análise de hibridização in situ fluorescente negativa (FISH) para t(11;14) (imunoglobulina H [IgH]/ciclina D1 [CCND1]) no sangue periférico ou biópsia de tecido ou manchas imuno-histoquímicas negativas para ciclina D1 em biópsia de tecido envolvido

• Os pacientes devem ser previamente tratados com pelo menos uma linha anterior de terapia; EXCEÇÃO: pacientes com LLC com transformação de Richter ou transformação de Hodgkin não precisam de terapia prévia para se inscrever

  • NOTA:

    • Quimioterapia anterior ou terapia biológica nova ou terapia baseada em anticorpo monoclonal anti-câncer para tratamento de LLC será considerada terapia prévia; tratamentos nutracêuticos sem benefício estabelecido na LLC (como epigalocatequina galato ou EGCG, encontrados no chá verde ou outros tratamentos à base de ervas) não serão considerados "tratamento prévio"
    • A corticoterapia oral anterior para uma indicação diferente da LLC não será considerada "tratamento prévio"
    • O uso prévio de corticosteroides em combinação com outra terapia para tratamento de complicações autoimunes da LLC constitui terapia prévia para a LLC

• Os pacientes com LLC/SLL devem ter doença progressiva com qualquer uma das seguintes características com base nos critérios padrão para tratamento, conforme definido pelo NCI-Working Group (WG) 1996

  • LLC sintomática caracterizada por qualquer um dos seguintes:

    • Perda de peso >= 10% nos últimos 6 meses
    • Fadiga extrema atribuída à LLC
    • Febres >= 100,5 graus Fahrenheit (F) por 2 semanas sem evidência de infecção
    • Suores noturnos encharcados sem evidência de infecção
  • Evidência de falência progressiva da medula óssea com hemoglobina =< 11 g/dL ou contagem de plaquetas =< 100 x 10^9/L
  • Linfadenopatia sintomática ou progressiva, esplenomegalia ou hepatomegalia
  • Observação: hipogamaglobulinemia acentuada ou o desenvolvimento de uma proteína monoclonal na ausência de qualquer um dos critérios acima para doença ativa não são suficientes para terapia de protocolo OU transformação de Richter ou transformação de Hodgkin da LLC comprovada por biópsia; NOTA: pacientes não tratados e previamente tratados nesta categoria podem ser inscritos; eles não precisam atender aos critérios de doença progressiva no primeiro marcador, desde que a doença mensurável possa ser detectada por tomografia por emissão de pósitrons (PET)/tomografia computadorizada (TC) ou TC (>= 1,5 cm de diâmetro)
• APENAS PACIENTES DE BAIXO GRAU B-NHL

• Recidiva histologicamente confirmada (resposta ao último tratamento >= 6 meses de duração) ou refratária (sem resposta ao último tratamento ou duração da resposta < 6 meses) indolente/LNH de células B de baixo grau; OBSERVAÇÃO: se o paciente recebeu anti-PD-1 ou anti-PDL-1 anterior, consulte o coordenador do estudo

  • Linfoma folicular, graus 1, 2 e 3
  • Linfoma de células B da zona marginal extranodal do tipo MALT (tecido linfoide associado à mucosa)
  • Linfoma esplênico e nodal de zona marginal
  • Linfoma linfoplasmocítico incluindo macroglobulinemia de Waldenstrom
• Doença mensurável (pelo menos 1 lesão de >= 1,5 cm de diâmetro) detectada por TC ou pelas imagens de TC do PET/CT; NOTA: os pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom não precisam ter doença mensurável por TC ou PET/CT se a proteína monoclonal for detectável por eletroforese de proteínas séricas e/ou o nível de imunoglobulina M (IgM) for pelo menos 2 vezes o limite superior do normal
• LLC COM TRANSFORMAÇÃO DE RICHTER (BRAÇO C) APENAS
• diagnóstico de LLC confirmado como transformação de Richter comprovada por biópsia; OBSERVAÇÃO: pacientes não tratados e previamente tratados nesta categoria podem ser inscritos, desde que a doença mensurável possa ser detectada por PET/CT ou CT (>= 1,5 cm de diâmetro)
• TODOS OS PACIENTES
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 25 x 10^9/L (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 0,5 x 10^9/L (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto devido à doença de Gilbert; se a bilirrubina total for > 1,5 x LSN, uma bilirrubina direta deve ser realizada e deve ser =< limite superior do normal (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) ou alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Fornecer consentimento informado por escrito

• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a Fase de Monitoramento Ativo do estudo)

  • Observação: durante a fase de monitoramento ativo de um estudo (ou seja, tratamento e observação ativos), os participantes devem estar dispostos a retornar à instituição que consentiu para acompanhamento
• Disposto a fornecer amostras de medula óssea, tecido e sangue para fins de pesquisa correlata
• Deve ter falhado ou ser incapaz de tolerar ou recusar outras terapias eficazes aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA); NOTA: os pacientes não devem ter outras opções de tratamento consideradas curativas

Critério de exclusão:

• Atualmente participando ou participou de um estudo de um agente de investigação ou usando um dispositivo de investigação = < 28 dias antes do registro

• Receber terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora sistêmica = < 7 dias antes do registro; EXCEÇÕES:

  • Baixas doses de esteróides (=< 20 mg de prednisona ou dose equivalente de outro esteróide/dia)
  • O uso prévio de corticosteroides é permitido
  • Após o início da terapia com MK-3475, o esteróide pode ser usado para o gerenciamento de possíveis eventos adversos mediados pelo sistema imunológico (EA) por menos de 8 semanas de terapia
  • Corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima) são permitidos
• Anticorpo monoclonal anti-câncer anterior =< 28 dias antes do registro ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

• Quimioterapia ou radioterapia prévia =< 14 dias antes do registro ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia

• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; EXCEÇÕES (as seguintes exceções são permitidas para se inscrever neste teste):

  • Carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular ou melanoma da pele que foi ou será submetido a terapia potencialmente curativa
  • Câncer cervical in situ que foi submetido ou será submetido a terapia potencialmente curativa

• Doença autoimune ativa requerendo tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou história documentada de doença/síndrome autoimune clinicamente grave difícil de controlar no passado; EXCEÇÕES:

  • Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra
  • Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteróides não seriam excluídos do estudo
  • Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal, diabetes ou síndrome de Sjogren são permitidos para o estudo
  • Pacientes com teste de Coombs positivo, mas sem evidência de hemólise, podem participar
  • Pacientes com psoríase que não requerem tratamento sistêmico podem participar
  • As condições que não se espera que ocorram na ausência de um gatilho externo podem ser registradas
• Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
• Infecção ativa requerendo terapia sistêmica; NOTA: quando a infecção é controlada, os pacientes são permitidos para este estudo
• Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados desde a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental
• Conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

• Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado); NOTA: pacientes com hepatite B ativa definida pela positividade do antígeno de superfície da hepatite B ou positividade do anticorpo central na presença de ácido desoxirribonucléico (DNA) da hepatite B não são elegíveis para este estudo; pacientes com anticorpo nuclear de hepatite B positivo, mas com DNA de hepatite B negativo podem participar, mas devem ter sorologias de hepatite e DNA de hepatite B monitorados periodicamente pelo médico assistente

  • NOTA: a imunoglobulina intravenosa (IVIG) pode causar uma sorologia falsa positiva para hepatite B; se os pacientes que recebem IVIG de rotina tiverem positividade para anticorpo nuclear ou antígeno de superfície sem evidência de viremia ativa (DNA de hepatite B negativo), eles ainda podem participar do estudo, mas devem ter sorologias de hepatite e DNA de hepatite B monitorados periodicamente pelo médico assistente
• Recebeu uma vacina viva =< 30 dias antes do registro
• Classificação III ou IV da New York Heart Association doença cardiovascular ou infarto do miocárdio recente ou angina pectoris instável ou arritmia cardíaca (< 30 dias)
• Linfoma ativo do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento do líquido cefalorraquidiano com células de linfoma maligno que requer terapia
• Tem uma coagulopatia clinicamente significativa de acordo com a avaliação do investigador
• Recebeu um transplante alogênico de células-tronco
• BRAÇOS CLL (BRAÇO A e BRAÇO C) PARA TERAPIA DE COMBINAÇÃO INCLUINDO IBRUTINIB ou IDELALISIB:
• Está tomando cronicamente um forte inibidor ou indutor do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A) e não pode ser trocado por um agente alternativo pelo menos 7 dias antes do início de idelalisibe ou ibrutinibe que, na opinião do investigador/médico assistente, impeça utilização de Ibrutinib ou Idelalisib; recomenda-se precaução em doentes a tomar inibidores moderados do CYP3A
• BRAÇOS CLL (BRAÇO A e BRAÇO C) PARA TERAPIA DE COMBINAÇÃO INCLUINDO BRAÇO IDELALISIB:
• Está tomando cronicamente um substrato CYP3A sensível ou um substrato CYP3A com um índice terapêutico estreito e não pode ser trocado por um agente alternativo pelo menos 7 dias antes do início do estudo que, na opinião do investigador/médico assistente, impeça a utilização de idelalisibe
• Uma história de diarreia crônica, colite ou perfuração intestinal que, na opinião do investigador, impeça o uso de idelalisibe