Pembrolizumab alene eller sammen med Idelalisib eller Ibrutinib ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukemi eller andre lavgradige B-celle non-Hodgkin lymfomer

Inklusjonskriterier:

• KUN CLL/SLL-PASIENTER (ARM A).

• Diagnose av CLL i henhold til National Cancer Institute (NCI) kriterier eller SLL i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier; dette inkluderer tidligere dokumentasjon av:

  • Biopsi-påvist små lymfatiske lymfom eller

  • Diagnose av CLL i henhold til NCIs arbeidsgruppekriterier som dokumentert av alle følgende:

    • B-celletall i perifert blod på > 5 x 10^9/L bestående av små til moderate lymfocytter

    • Immunfenotyping i samsvar med CLL definert som:

      • Den dominerende populasjonen av lymfocytter deler både B-celle antigener (cluster of differentiation [CD]19, CD20 [typisk svakt uttrykk] eller CD23) så vel som CD5 i fravær av andre pan-T-celle markører (CD3, CD2, etc. .)
      • Klonalitet som påvist av kappa eller lambda lett kjedeekspresjon (typisk svakt immunoglobulinekspresjon) eller annen genetisk metode (f.eks. immunoglobulin tungkjede variabel [IGHV] analyse)
      • MERK: splenomegali, hepatomegali eller lymfadenopati er ikke nødvendig for diagnostisering av KLL
    • Før diagnostisering av KLL eller SLL, må mantelcellelymfom utelukkes ved å demonstrere en negativ fluorescerende in situ hybridisering (FISH) analyse for t(11;14) (immunoglobulin H [IgH]/cyklin D1 [CCND1]) på perifert blod eller vevsbiopsi eller negative immunhistokjemiske flekker for cyclin D1 på involvert vevsbiopsi

• Pasienter må tidligere behandles med minst én tidligere behandlingslinje; UNNTAK: KLL-pasienter med Richters transformasjon eller Hodgkin-transformasjon trenger ikke tidligere behandling for å registrere

  • MERK:

    • Tidligere kjemoterapi eller biologisk ny terapi eller anti-kreft monoklonalt antistoffbasert terapi for behandling av KLL vil bli vurdert tidligere terapi; nutraceutical behandlinger uten etablert fordel i CLL (som epigallocatechin gallate eller EGCG, funnet i grønn te eller andre urtebehandlinger) vil ikke bli betraktet som "forutgående behandling"
    • Tidligere oral kortikosteroidbehandling for en annen indikasjon enn KLL vil ikke bli betraktet som "forutgående behandling"
    • Tidligere bruk av kortikosteroider i kombinasjon med annen terapi for behandling av autoimmune komplikasjoner av KLL utgjør tidligere behandling for KLL

• KLL/SLL-pasienter må ha progressiv sykdom med en av følgende karakteristika basert på standardkriterier for behandling som definert av NCI-Working Group (WG) 1996

  • Symptomatisk KLL karakterisert ved ett av følgende:

    • Vekttap >= 10 % i løpet av de siste 6 månedene
    • Ekstrem tretthet tilskrevet CLL
    • Feber >= 100,5 grader Fahrenheit (F) i 2 uker uten tegn på infeksjon
    • Rensende nattesvette uten tegn på infeksjon
  • Bevis på progressiv benmargssvikt med hemoglobin =< 11 g/dL eller antall blodplater =< 100 x 10^9/L
  • Symptomatisk eller progressiv lymfadenopati, splenomegali eller hepatomegali
  • Merk: markert hypogammaglobulinemi eller utvikling av et monoklonalt protein i fravær av noen av kriteriene ovenfor for aktiv sykdom er ikke tilstrekkelig for protokollbehandling ELLER biopsibevist Richters transformasjon eller Hodgkin-transformasjon av CLL; MERK: både ubehandlede og tidligere behandlede pasienter i denne kategorien kan registreres; de trenger ikke oppfylle de progressive sykdomskriteriene i første kule så lenge målbar sykdom kan påvises ved positronemisjonstomografi (PET)/computertomografi (CT) eller CT (>= 1,5 cm i diameter)
• KUN LAVGRADE B-NHL-PASIENTER

• Histologisk bekreftet tilbakefall (respons på siste behandling >= 6 måneders varighet) eller refraktær (ingen respons på siste behandling eller responsvarighet < 6 måneder) indolent/lavgradig B-celle NHL; MERK: hvis pasienten har mottatt anti-PD-1 eller anti-PDL-1 tidligere, kontakt studieleder

  • Follikulært lymfom, grad 1, 2 og 3
  • Ekstranodal marginalsone B-celle lymfom av mucosa-assosiert lymfoidvev (MALT) type
  • Milt og nodal marginalsone lymfom
  • Lymfoplasmacytisk lymfom inkludert Waldenstrom makroglobulinemi
• Målbar sykdom (minst 1 lesjon på >= 1,5 cm i diameter) som påvist ved CT eller CT-bilder av PET/CT; MERK: Pasienter med Waldenstrom makroglobulinemi er ikke pålagt å ha målbar sykdom ved CT eller PET/CT hvis monoklonalt protein kan påvises ved serumproteinelektroforese og/eller immunglobulin M (IgM) nivå er minst 2 ganger øvre normalgrense
• CLL KUN MED RICHTERS TRANSFORMASJON (ARM C).
• CLL-diagnose bekreftet som har biopsi-bevist Richters transformasjon; MERK: både ubehandlede og tidligere behandlede pasienter i denne kategorien kan registreres så lenge målbar sykdom kan påvises ved PET/CT eller CT (>= 1,5 cm i diameter)
• ALLE PASIENTER
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 eller 1
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Blodplateantall >= 25 x 10^9/L (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Absolutt nøytrofiltall >= 0,5 x 10^9/L (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre det skyldes Gilberts sykdom; hvis total bilirubin er > 1,5 x ULN, bør et direkte bilirubin utføres og må være =< øvre normalgrense (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) eller alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Negativ graviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder
• Gi informert skriftlig samtykke

• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien)

  • Merk: I løpet av den aktive overvåkingsfasen av en studie (dvs. aktiv behandling og observasjon), må deltakerne være villige til å returnere til den samtykkende institusjonen for oppfølging
• Villig til å gi benmarg, vev og blodprøver for korrelative forskningsformål
• Må ha mislyktes eller være ute av stand til å tolerere eller nektet andre tilgjengelige effektive behandlinger som er godkjent av Food and Drug Administration (FDA); MERK: Pasienter bør ikke ha andre behandlingsalternativer som anses som helbredende

Ekskluderingskriterier:

• For øyeblikket deltar i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesutstyr =< 28 dager før registrering

• Mottak av systemisk steroidbehandling eller annen form for systemisk immunsuppressiv terapi =< 7 dager før registrering; UNNTAK:

  • Lave doser steroider (=< 20 mg prednison eller tilsvarende dose andre steroider/dag)
  • Tidligere bruk av kortikosteroider er tillatt
  • Etter oppstart av MK-3475-behandling, kan steroid brukes til behandling av potensielle immunmedierte bivirkninger (AE) i mindre enn 8 ukers behandling
  • Aktuelle, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon) er tillatt
• Tidligere anti-kreft monoklonalt antistoff =< 28 dager før registrering eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere

• Tidligere kjemoterapi eller strålebehandling =< 14 dager før registrering eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel

  • Merk: emner med =< grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
  • Merk: hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet

• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; UNNTAK (disse unntakene er tillatt for å melde seg på denne prøveperioden):

  • Basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom eller melanom i huden som har gjennomgått eller vil gjennomgå potensielt kurativ behandling
  • In situ livmorhalskreft som har gjennomgått eller vil gjennomgå potensielt kurativ behandling

• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom/syndrom som har vært vanskelig å kontrollere tidligere; UNNTAK:

  • Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen
  • Personer som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien
  • Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon, diabetes eller Sjøgrens syndrom er tillatt i studien
  • Pasienter som har en positiv Coombs-test, men ingen tegn på hemolyse, tillates å delta
  • Pasienter med psoriasis som ikke trenger systemisk behandling har tillatelse til å delta
  • Forhold som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg på
• Bevis på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-smittsom pneumonitt
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi; MERK: Når infeksjonen er kontrollert, har pasienter tillatelse til denne studien
• Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken

• Noen av følgende fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på fosteret og nyfødte i utvikling er ukjent:

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner
  • Fertile menn eller kvinner som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon fra og med pre-screening eller screeningbesøk til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV) positivt

• Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist); MERK: Pasienter med aktiv hepatitt B definert av hepatitt B overflateantigenpositivitet eller kjerneantistoffpositivitet i nærvær av hepatitt B deoksyribonukleinsyre (DNA) er ikke kvalifisert for denne studien; Pasienter med et positivt hepatitt B-kjerneantistoff men med negativt hepatitt B-DNA kan delta, men må ha hepatittserologi og hepatitt B-DNA overvåket med jevne mellomrom av behandlende lege

  • MERK: intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) kan forårsake en falsk positiv hepatitt B-serologi; hvis pasienter som får rutine IVIG har kjerneantistoff- eller overflateantigenpositivitet uten tegn på aktiv viremi (negativ hepatitt B-DNA), kan de fortsatt delta i studien, men bør ha hepatittserologi og hepatitt B-DNA overvåket med jevne mellomrom av den behandlende legen
• Fikk en levende vaksine =< 30 dager før registrering
• New York Heart Association klassifisering III eller IV kardiovaskulær sykdom eller nylig hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris eller hjertearytmi (< 30 dager)
• Aktivt sentralnervesystem (CNS) lymfom eller cerebrospinalvæske involvering med ondartede lymfomceller som krever terapi
• Har en klinisk signifikant koagulopati per utreders vurdering
• Har fått allogen stamcelletransplantasjon
• CLL ARMER (ARM A og ARM C) FOR KOMBINASJONSTERAPI INKLUDERT IBRUTINIB eller IDELALISIB:
• Tar kronisk en sterk cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A) hemmer eller induktor og kan ikke byttes til et alternativt middel minst 7 dager før idelalisib eller ibrutinib initiering som etter utrederens/behandlende legers oppfatning utelukker bruk av enten Ibrutinib eller Idelalisib; forsiktighet anbefales for pasienter som tar moderate hemmere av CYP3A
• CLL ARMER (ARM A og ARM C) FOR KOMBINASJONSTERAPI INKLUDERT IDELALISIB ARM:
• Tar kronisk et sensitivt CYP3A-substrat eller et CYP3A-substrat med en smal terapeutisk indeks og kan ikke byttes til et alternativt middel minst 7 dager før studiestart som etter utrederens/behandlende legers oppfatning utelukker bruk av idelalisib
• En historie med kronisk diaré, kolitt eller intestinal perforasjon som etter etterforskerens mening utelukker bruk av idelalisib