Pembrolizumab w monoterapii lub z idelalizybem lub ibrutynibem w leczeniu pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową lub innymi chłoniakami nieziarniczymi z komórek B o niskim stopniu złośliwości

Kryteria przyjęcia:

• TYLKO PACJENTÓW NA CLL/SLL (ramię A).

• Rozpoznanie PBL według kryteriów National Cancer Institute (NCI) lub SLL według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO); obejmuje to poprzednią dokumentację dotyczącą:

  • Potwierdzony biopsją chłoniak z małych limfocytów lub

  • Rozpoznanie CLL zgodnie z kryteriami grupy roboczej NCI, na co wskazują wszystkie z poniższych:

    • Liczba limfocytów B we krwi obwodowej > 5 x 10^9/l składających się z limfocytów o małej lub średniej wielkości

    • Immunofenotypowanie zgodne z PBL zdefiniowane jako:

      • Dominująca populacja limfocytów ma wspólne antygeny limfocytów B (skupisko różnicowania [CD]19, CD20 [zwykle słaba ekspresja] lub CD23), jak również CD5 przy braku innych markerów komórek T (CD3, CD2 itd.) .)
      • Klonalność potwierdzona ekspresją łańcuchów lekkich kappa lub lambda (zwykle słaba ekspresja immunoglobulin) lub inną metodą genetyczną (np. analiza zmiennej łańcucha ciężkiego immunoglobuliny [IGHV])
      • UWAGA: splenomegalia, hepatomegalia lub powiększenie węzłów chłonnych nie są wymagane do rozpoznania CLL
    • Przed rozpoznaniem PBL lub SLL należy wykluczyć chłoniaka z komórek płaszcza, wykazując ujemny wynik analizy fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) dla t(11;14) (immunoglobulina H [IgH]/cyklina D1 [CCND1]) w biopsji krwi obwodowej lub tkanki lub negatywne barwienie immunohistochemiczne dla cykliny D1 na biopsji zajętej tkanki

• Pacjenci muszą być wcześniej leczeni co najmniej jedną linią terapii; WYJĄTEK: pacjenci z PBL z transformacją Richtera lub Hodgkina nie potrzebują wcześniejszej terapii, aby zostać włączeni

  • UWAGA:

    • Wcześniejsza chemioterapia lub nowa terapia biologiczna lub terapia oparta na przeciwnowotworowych przeciwciałach monoklonalnych w leczeniu PBL będą uważane za wcześniejsze leczenie; terapie nutraceutyczne bez ustalonej korzyści w CLL (takie jak galusan epigallokatechiny lub EGCG, znajdujące się w zielonej herbacie lub innych terapiach ziołowych) nie będą uważane za „leczenie wcześniejsze”
    • Wcześniejsza doustna terapia kortykosteroidami ze wskazania innego niż CLL nie będzie uważana za „wcześniejsze leczenie”
    • Wcześniejsze zastosowanie kortykosteroidów w skojarzeniu z inną terapią w leczeniu autoimmunologicznych powikłań PBL nie stanowi wcześniejszej terapii PBL

• Pacjenci z PBL/SLL muszą mieć postępującą chorobę z jedną z poniższych cech w oparciu o standardowe kryteria leczenia określone przez Grupę Roboczą NCI (WG) 1996

  • Objawowa PBL charakteryzująca się jednym z poniższych:

    • Utrata masy ciała >= 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy
    • Ekstremalne zmęczenie przypisywane CLL
    • Gorączka >= 100,5 stopnia Fahrenheita (F) przez 2 tygodnie bez oznak infekcji
    • Obfite nocne poty bez oznak infekcji
  • Dowody na postępującą niewydolność szpiku kostnego przy stężeniu hemoglobiny =< 11 g/dl lub liczbie płytek krwi =< 100 x 10^9/l
  • Objawowa lub postępująca limfadenopatia, splenomegalia lub hepatomegalia
  • Uwaga: znaczna hipogammaglobulinemia lub rozwój białka monoklonalnego przy braku któregokolwiek z powyższych kryteriów aktywnej choroby nie są wystarczające do leczenia zgodnego z protokołem LUB potwierdzonej biopsją transformacji Richtera lub transformacji Hodgkina PBL; UWAGA: w tej kategorii można zarejestrować zarówno pacjentów nieleczonych, jak i wcześniej leczonych; nie muszą spełniać kryteriów progresji choroby w pierwszym punkcie, o ile mierzalną chorobę można wykryć za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET)/tomografii komputerowej (CT) lub CT (>= 1,5 cm średnicy)
• TYLKO PACJENTÓW NISKIEGO STOPNIA B-NHL

• Potwierdzony histologicznie nawracający (odpowiedź na ostatnie leczenie trwająca >= 6 miesięcy) lub oporny na leczenie (brak odpowiedzi na ostatnie leczenie lub czas trwania odpowiedzi < 6 miesięcy) chłonny NHL z komórek B o niskim stopniu złośliwości; UWAGA: jeśli pacjent otrzymał wcześniej przeciwciała anty-PD-1 lub anty-PDL-1, skonsultuj się z kierownikiem badania

  • Chłoniak grudkowy, stopnie 1, 2 i 3
  • Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej typu B z tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową (MALT)
  • Chłoniak strefy brzeżnej śledziony i węzłów chłonnych
  • Chłoniak limfoplazmocytowy, w tym makroglobulinemia Waldenstroma
• Mierzalna choroba (co najmniej 1 zmiana o średnicy >= 1,5 cm) wykryta za pomocą tomografii komputerowej lub obrazów tomografii komputerowej PET/CT; UWAGA: pacjenci z makroglobulinemią Waldenstroma nie muszą mieć mierzalnej choroby za pomocą CT lub PET/CT, jeśli białko monoklonalne jest wykrywalne za pomocą elektroforezy białek w surowicy i/lub poziom immunoglobuliny M (IgM) jest co najmniej 2 razy wyższy niż górna granica normy
• CLL TYLKO Z TRANSFORMACJĄ RICHTERA (RAMIĘ C).
• Potwierdzono rozpoznanie CLL oraz potwierdzono biopsją transformację Richtera; UWAGA: zarówno nieleczeni, jak i wcześniej leczeni pacjenci z tej kategorii mogą zostać włączeni, o ile można wykryć mierzalną chorobę za pomocą PET/CT lub CT (>= 1,5 cm średnicy)
• WSZYSCY PACJENCI
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (uzyskane =< 14 dni przed rejestracją)
• Liczba płytek >= 25 x 10^9/L (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 0,5 x 10^9/L (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją)
• bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta; jeśli bilirubina całkowita > 1,5 x GGN należy wykonać bilirubinę bezpośrednią, która musi być =< górna granica normy (otrzymana =< 14 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 X GGN (otrzymana =< 14 dni przed rejestracją)
• Negatywny test ciążowy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym
• Wyraź świadomą pisemną zgodę

• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania)

  • Uwaga: Podczas fazy aktywnego monitorowania badania (tj. aktywnego leczenia i obserwacji) uczestnicy muszą być gotowi do powrotu do instytucji wyrażającej zgodę na kontynuację
• Chęć dostarczenia próbek szpiku kostnego, tkanek i krwi do celów badań porównawczych
• Musi zawieść lub nie być w stanie tolerować lub odmówić innych dostępnych skutecznych terapii zatwierdzonych przez Food and Drug Administration (FDA); UWAGA: pacjenci nie powinni mieć innych opcji leczenia uważanych za lecznicze

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w badaniu badanego agenta lub korzysta z eksperymentalnego urządzenia =< 28 dni przed rejestracją

• Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formy ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej =< 7 dni przed rejestracją; WYJĄTKI:

  • Niskie dawki steroidów (=< 20 mg prednizonu lub równoważna dawka innego steroidu/dzień)
  • Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów
  • Po rozpoczęciu terapii MK-3475 steryd może być stosowany w leczeniu potencjalnych zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym (AE) przez okres krótszy niż 8 tygodni terapii
  • Dozwolone są miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewne kortykosteroidy (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym)
• Wcześniejsze przeciwciała monoklonalne przeciwnowotworowe =< 28 dni przed rejestracją lub które nie wyzdrowiały (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej

• Wcześniejsza chemioterapia lub radioterapia =< 14 dni przed rejestracją lub która nie wyzdrowiała (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem

  • Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii

• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; WYJĄTKI (te poniższe wyjątki są dozwolone podczas rejestracji w tej wersji próbnej):

  • Rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy lub czerniak skóry, który przeszedł lub zostanie poddany terapii potencjalnie leczniczej
  • Rak szyjki macicy in situ, który przeszedł lub zostanie poddany terapii potencjalnie leczniczej

• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowana historia klinicznie ciężkiej choroby/zespołu autoimmunologicznego trudnego do kontrolowania w przeszłości; WYJĄTKI:

  • Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą
  • Pacjenci, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie zostaliby wykluczeni z badania
  • Do badania dopuszczone są osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej, cukrzycą lub zespołem Sjögrena
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem testu Coombsa, ale bez objawów hemolizy są dopuszczeni do udziału
  • Do udziału dopuszczeni są pacjenci z łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego
  • Warunki, które nie powinny się powtarzać w przypadku braku zewnętrznego wyzwalacza, mogą się rejestrować
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego; UWAGA: gdy infekcja jest kontrolowana, pacjenci mogą wziąć udział w tym badaniu
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie obejmuje badany czynnik, którego genotoksyczne, mutagenne i teratogenne skutki dla rozwijającego się płodu i noworodka są nieznane:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, począwszy od badania wstępnego lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku próbnego
• Wiadomo, że jest nosicielem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

• znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo]); UWAGA: do tego badania nie kwalifikują się pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, określonym przez obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał rdzeniowych w obecności kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B; pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B, ale z ujemnym DNA wirusa zapalenia wątroby typu B mogą uczestniczyć, ale muszą mieć badania serologiczne zapalenia wątroby i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B okresowo monitorowane przez lekarza prowadzącego

  • UWAGA: dożylna immunoglobulina (IVIG) może powodować fałszywie dodatni wynik serologiczny zapalenia wątroby typu B; jeśli pacjenci otrzymujący rutynowe IVIG mają pozytywny wynik na obecność przeciwciał rdzeniowych lub antygenu powierzchniowego bez dowodów na aktywną wiremię (ujemny DNA wirusa zapalenia wątroby typu B), mogą nadal uczestniczyć w badaniu, ale powinni okresowo monitorować badania serologiczne zapalenia wątroby i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B przez lekarza prowadzącego
• Otrzymał żywą szczepionkę =< 30 dni przed rejestracją
• Klasyfikacja III lub IV według New York Heart Association, choroba sercowo-naczyniowa lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub zaburzenia rytmu serca (< 30 dni)
• Aktywny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zajęcie płynu mózgowo-rdzeniowego przez złośliwe komórki chłoniaka wymagające leczenia
• Ma klinicznie istotną koagulopatię według oceny badacza
• Otrzymał allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• RAMIONA PBL (RAMIĘ A i RAMIĘ C) DO TERAPII SKOJARZONEJ ZAWIERAJĄCEJ IBRUTINIB lub IDELALISIB:
• Przewlekle przyjmuje silny inhibitor lub induktor polipeptydu 4 (CYP3A) cytochromu P450 z rodziny 3, podrodziny A i nie można go zmienić na lek alternatywny co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem idelalizybu lub ibrutynibu, co w opinii badacza/lekarzy wyklucza wykorzystanie Ibrutynibu lub Idelalizybu; zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A
• RAMIONA CLL (RAMIĘ A i RAMIĘ C) DO TERAPII SKOJARZONEJ, W TYM RAMIĘ IDELALISIB:
• Przewlekle przyjmuje wrażliwy substrat CYP3A lub substrat CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym i nie można go zmienić na inny lek co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badania, który w opinii badacza/lekarzy wyklucza stosowanie idelalizybu
• Przewlekła biegunka, zapalenie okrężnicy lub perforacja jelit w wywiadzie, które w opinii badacza wykluczają zastosowanie idelalizybu