Пембролизумаб отдельно или в комбинации с иделалисибом или ибрутинибом при лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфолейкозом или другими В-клеточными неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности

Критерии включения:

• ТОЛЬКО ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ХЛЛ/СЛЛ (РУКА A)

• Диагностика ХЛЛ по критериям Национального института рака (NCI) или СЛЛ по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); это включает предыдущую документацию:

  • Подтвержденная биопсией малая лимфоцитарная лимфома или

  • Диагноз ХЛЛ в соответствии с критериями рабочей группы NCI подтверждается всем следующим:

    • Количество В-клеток периферической крови > 5 x 10^9/л, состоящих из лимфоцитов малого и среднего размера

    • Иммунофенотипирование соответствует ХЛЛ, определяемому как:

      • Преобладающая популяция лимфоцитов имеет общие В-клеточные антигены (кластер дифференцировки [CD]19, CD20 [обычно тусклая экспрессия] или CD23), а также CD5 при отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров (CD3, CD2 и т. д.). .)
      • Клональность, подтвержденная экспрессией легкой цепи каппа или лямбда (обычно слабая экспрессия иммуноглобулина) или другим генетическим методом (например, анализ вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина [IGHV])
      • ПРИМЕЧАНИЕ: спленомегалия, гепатомегалия или лимфаденопатия не требуются для диагностики ХЛЛ.
    • Перед диагностикой ХЛЛ или СЛЛ необходимо исключить лимфому из мантийных клеток, продемонстрировав отрицательный результат анализа флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) на t(11;14) (иммуноглобулин H [IgH]/циклин D1 [CCND1]) в биопсии периферической крови или ткани. или отрицательное иммуногистохимическое окрашивание циклина D1 при биопсии вовлеченной ткани

• Пациенты должны быть предварительно пролечены по крайней мере одной предшествующей линией терапии; ИСКЛЮЧЕНИЕ: пациентам с ХЛЛ с трансформацией Рихтера или Ходжкина не требуется предварительная терапия для регистрации.

  • ЗАМЕЧАНИЯ:

    • Предшествующая химиотерапия или новая биологическая терапия или терапия на основе противораковых моноклональных антител для лечения ХЛЛ будет считаться предшествующей терапией; нутрицевтическое лечение без установленной пользы при ХЛЛ (например, галлат эпигаллокатехина или EGCG, содержащийся в зеленом чае или других лечебных травах) не будет считаться «предшествующим лечением».
    • Предшествующая пероральная терапия кортикостероидами по показаниям, отличным от ХЛЛ, не будет считаться «предшествующим лечением».
    • Предыдущее использование кортикостероидов в комбинации с другими видами терапии для лечения аутоиммунных осложнений ХЛЛ является предшествующей терапией ХЛЛ.

• Пациенты с ХЛЛ/СЛЛ должны иметь прогрессирующее заболевание с любой из следующих характеристик на основании стандартных критериев лечения, определенных Рабочей группой NCI (WG) 1996 г.

  • Симптоматический ХЛЛ характеризуется любым из следующих признаков:

    • Потеря веса >= 10% в течение предыдущих 6 месяцев
    • Экстремальная усталость, связанная с ХЛЛ
    • Лихорадка >= 100,5 градусов по Фаренгейту (F) в течение 2 недель без признаков инфекции
    • Обильные ночные поты без признаков инфекции
  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга с гемоглобином = < 11 г/дл или количеством тромбоцитов = < 100 x 10^9/л
  • Симптоматическая или прогрессирующая лимфаденопатия, спленомегалия или гепатомегалия
  • Примечание: выраженная гипогаммаглобулинемия или развитие моноклонального белка при отсутствии любого из вышеперечисленных критериев активного заболевания недостаточны для протокольной терапии ИЛИ подтвержденной биопсией трансформации Рихтера или Ходжкина ХЛЛ; ПРИМЕЧАНИЕ: в эту категорию могут быть включены как нелеченые, так и ранее леченные пациенты; они не должны соответствовать критериям прогрессирования заболевания в первом списке, если измеримое заболевание может быть обнаружено с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/компьютерной томографии (КТ) или КТ (>= 1,5 см в диаметре)
• ТОЛЬКО ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С НХЛ С НИЗКОЙ УРОВЕНЬЮ B-НХЛ

• Гистологически подтвержденный рецидив (ответ на последнее лечение продолжительностью >= 6 месяцев) или рефрактерный (отсутствие ответа на последнее лечение или продолжительность ответа <6 месяцев) индолентная/В-клеточная НХЛ низкой степени; ПРИМЕЧАНИЕ: если пациент ранее получал анти-PD-1 или анти-PDL-1, проконсультируйтесь с научным руководителем.

  • Фолликулярная лимфома 1, 2 и 3 степени
  • Экстранодальная маргинальная В-клеточная лимфома лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT) типа
  • Лимфома селезенки и узловой маргинальной зоны
  • Лимфоплазмоцитарная лимфома, включая макроглобулинемию Вальденстрема
• Поддающееся измерению заболевание (по крайней мере, 1 поражение >= 1,5 см в диаметре), обнаруженное с помощью КТ или КТ-изображений ПЭТ/КТ; ПРИМЕЧАНИЕ: у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема не требуется наличия заболевания, поддающегося измерению с помощью КТ или ПЭТ/КТ, если моноклональный белок выявляется с помощью электрофореза белков сыворотки и/или уровень иммуноглобулина М (IgM) как минимум в 2 раза превышает верхнюю границу нормы.
• ТОЛЬКО ХЛЛ С ПРЕОБРАЗОВАНИЕМ РИХТЕРА (ARM C)
• Диагноз ХЛЛ подтверждается подтвержденной биопсией трансформацией Рихтера; ПРИМЕЧАНИЕ: в эту категорию могут быть включены как нелеченые, так и ранее леченные пациенты, если с помощью ПЭТ/КТ или КТ можно выявить измеримое заболевание (>= 1,5 см в диаметре).
• ВСЕ ПАЦИЕНТЫ
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН в учреждении (получено = < 14 дней до регистрации)
• Количество тромбоцитов >= 25 x 10^9/л (получено =< 14 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 0,5 x 10^9/л (получено =< 14 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если только это не связано с болезнью Жильбера; если общий билирубин > 1,5 x ULN, необходимо провести определение прямого билирубина, которое должно быть =< верхней границы нормы (получено =< 14 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) или аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN (получено = < 14 дней до регистрации)
• Отрицательный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Дать информированное письменное согласие

• Готов вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)

  • Примечание. Во время фазы активного мониторинга исследования (т. е. активного лечения и наблюдения) участники должны быть готовы вернуться в учреждение, давшее согласие, для последующего наблюдения.
• Готовы предоставить образцы костного мозга, тканей и крови для соответствующих исследовательских целей.
• Должен быть неэффективным или неспособным переносить или отказываться от других доступных эффективных методов лечения, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA); ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты не должны иметь другие варианты лечения, считающиеся излечивающими.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство = < 28 дней до регистрации

• Получение системной стероидной терапии или любой другой формы системной иммуносупрессивной терапии = < 7 дней до регистрации; ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Низкие дозы стероидов (=< 20 мг преднизолона или эквивалентной дозы другого стероида/день)
  • Разрешается предшествующее применение кортикостероидов.
  • После начала терапии MK-3475 стероид можно использовать для лечения потенциальных иммуноопосредованных нежелательных явлений (НЯ) в течение менее 8 недель терапии.
  • Разрешены местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией).
• Предыдущие противораковые моноклональные антитела = < 28 дней до регистрации или те, кто не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

• Предыдущая химиотерапия или лучевая терапия = < 14 дней до регистрации или кто не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за ранее введенного агента

  • Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.

• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; ИСКЛЮЧЕНИЯ (эти следующие исключения разрешены для регистрации в этой пробной версии):

  • Базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома или меланома кожи, которые подвергались или будут подвергаться потенциально излечивающему лечению.
  • Рак шейки матки in situ, который подвергся или будет подвергаться потенциально излечивающему лечению

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденная история клинически тяжелого аутоиммунного заболевания/синдрома, трудно поддающегося контролю в прошлом; ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила.
  • Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования.
  • Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, диабетом или синдромом Шегрена допускаются к исследованию.
  • К участию допускаются пациенты с положительной пробой Кумбса, но без признаков гемолиза.
  • К участию допускаются пациенты с псориазом, не требующие системного лечения.
  • Условия, повторение которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера, разрешены для регистрации.
• Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Активная инфекция, требующая системной терапии; ПРИМЕЧАНИЕ: когда инфекция находится под контролем, пациенты допускаются к этому исследованию.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.

• Любое из следующего, поскольку в этом исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Известный активный гепатит B (например, реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный]); ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с активным гепатитом В, определяемым положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В или положительным результатом на ядерное антитело в присутствии дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) гепатита В, не подходят для этого исследования; пациенты с положительными антителами к гепатиту В, но с отрицательными ДНК гепатита В, могут участвовать, но они должны периодически контролировать серологию гепатита и ДНК гепатита В лечащим врачом.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) может вызвать ложноположительную серологическую картину гепатита В; если пациенты, получающие плановые ВВИГ, имеют положительную реакцию на ядерные антитела или поверхностный антиген без признаков активной виремии (отрицательный ДНК гепатита В), они все еще могут участвовать в исследовании, но лечащий врач должен периодически контролировать серологию гепатита и ДНК гепатита В.
• Получили живую вакцину =< 30 дней до регистрации
• Сердечно-сосудистые заболевания III или IV классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или недавно перенесенный инфаркт миокарда, или нестабильная стенокардия, или сердечная аритмия (< 30 дней)
• Активная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) или поражение спинномозговой жидкости злокачественными клетками лимфомы, требующее терапии
• Имеет клинически значимую коагулопатию по оценке исследователя
• Получил аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• ГРУППА ХЛЛ (РУКА A и РУКА C) ДЛЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЯ ИБРУТИНИБ или ИДЕЛАЛИСИБ:
• Постоянно принимает сильный ингибитор или индуктор полипептида 4 (CYP3A) цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, и его нельзя заменить на альтернативный препарат по крайней мере за 7 дней до начала лечения иделалисибом или ибрутинибом, что, по мнению исследователя/лечащего врача, исключает использование ибрутиниба или иделалисиба; рекомендуется соблюдать осторожность для пациентов, принимающих умеренные ингибиторы CYP3A.
• ГРУППА ХЛЛ (РУКА A и РУКА C) ДЛЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЯ ИДЕЛАЛИСИБ РУКА:
• Постоянно принимает чувствительный субстрат CYP3A или субстрат CYP3A с узким терапевтическим индексом и не может быть переведен на альтернативный препарат по крайней мере за 7 дней до начала исследования, что, по мнению исследователя/лечащего врача, исключает использование иделалисиба.
• Хроническая диарея, колит или перфорация кишечника в анамнезе, которые, по мнению исследователя, препятствуют использованию иделалисиба.