Pembrolizumab alene eller sammen med Idelalisib eller Ibrutinib til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi eller andre lavgradige B-celle non-Hodgkin lymfomer

Inklusionskriterier:

• KUN CLL/SLL-PATIENTER (ARM A).

• Diagnose af CLL i henhold til National Cancer Institute (NCI) kriterier eller SLL i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier; dette inkluderer tidligere dokumentation af:

  • Biopsi-påvist lille lymfatisk lymfom el

  • Diagnose af CLL i henhold til NCI-arbejdsgruppekriterier som dokumenteret af alle følgende:

    • B-celletal i perifert blod på > 5 x 10^9/L bestående af små til moderate lymfocytter

    • Immunfænotypning i overensstemmelse med CLL defineret som:

      • Den dominerende population af lymfocytter deler både B-celle-antigener (differentieringsklynge [CD]19, CD20 [typisk svagt udtryk] eller CD23) såvel som CD5 i fravær af andre pan-T-cellemarkører (CD3, CD2 osv. .)
      • Klonalitet som påvist af kappa eller lambda let kæde ekspression (typisk svag immunglobulin ekspression) eller anden genetisk metode (f.eks. immunoglobulin tung kæde variabel [IGHV] analyse)
      • BEMÆRK: splenomegali, hepatomegali eller lymfadenopati er ikke påkrævet til diagnosticering af CLL
    • Før diagnosticering af CLL eller SLL, skal mantelcellelymfom udelukkes ved at demonstrere en negativ fluorescerende in situ hybridisering (FISH) analyse for t(11;14) (immunoglobulin H [IgH]/cyclin D1 [CCND1]) på perifer blod- eller vævsbiopsi eller negative immunhistokemiske farvninger for cyclin D1 på involveret vævsbiopsi

• Patienter skal tidligere være behandlet med mindst én tidligere behandlingslinje; UNDTAGELSE: CLL-patienter med Richters transformation eller Hodgkin-transformation behøver ikke forudgående behandling for at tilmeldes

  • BEMÆRK:

    • Tidligere kemoterapi eller biologisk ny terapi eller anti-cancer monoklonalt antistofbaseret terapi til behandling af CLL vil blive betragtet som forudgående terapi; nutraceutiske behandlinger uden etableret fordel ved CLL (såsom epigallocatechin gallat eller EGCG, fundet i grøn te eller andre urtebehandlinger) vil ikke blive betragtet som "forudgående behandling"
    • Tidligere oral kortikosteroidbehandling til en anden indikation end CLL vil ikke blive betragtet som "forudgående behandling"
    • Tidligere brug af kortikosteroider i kombination med anden behandling til behandling af autoimmune komplikationer af CLL udgør forudgående behandling for CLL

• CLL/SLL-patienter skal have progressiv sygdom med en af ​​følgende karakteristika baseret på standardkriterier for behandling som defineret af NCI-Working Group (WG) 1996

  • Symptomatisk CLL karakteriseret ved et af følgende:

    • Vægttab >= 10 % inden for de foregående 6 måneder
    • Ekstrem træthed tilskrives CLL
    • Feber >= 100,5 grader Fahrenheit (F) i 2 uger uden tegn på infektion
    • Dryskende nattesved uden tegn på infektion
  • Tegn på progressiv knoglemarvssvigt med hæmoglobin =< 11 g/dL eller blodpladetal =< 100 x 10^9/L
  • Symptomatisk eller progressiv lymfadenopati, splenomegali eller hepatomegali
  • Bemærk: udtalt hypogammaglobulinæmi eller udvikling af et monoklonalt protein i fravær af nogen af ​​ovenstående kriterier for aktiv sygdom er ikke tilstrækkelige til protokolterapi ELLER biopsi bevist Richters transformation eller Hodgkin transformation af CLL; BEMÆRK: både ubehandlede og tidligere behandlede patienter i denne kategori kan tilmeldes; de behøver ikke at opfylde kriterierne for progressiv sygdom i første punktum, så længe målbar sygdom kan påvises ved positronemissionstomografi (PET)/computertomografi (CT) eller CT (>= 1,5 cm i diameter)
• KUN LAVGRAD B-NHL-PATIENTER

• Histologisk bekræftet recidiverende (respons på sidste behandling >= 6 måneders varighed) eller refraktær (ingen respons på sidste behandling eller responsvarighed < 6 måneder) indolent/lavgradig B-celle NHL; BEMÆRK: Hvis patienten tidligere har modtaget anti-PD-1 eller anti-PDL-1, skal du kontakte studiestolen

  • Follikulært lymfom, grad 1, 2 og 3
  • Ekstranodal marginal zone B-celle lymfom af mucosa-associeret lymfoid væv (MALT) type
  • Milt og nodal marginal zone lymfom
  • Lymfoplasmacytisk lymfom inklusive Waldenstrom makroglobulinæmi
• Målbar sygdom (mindst 1 læsion på >= 1,5 cm i diameter) som påvist ved CT eller CT-billederne af PET/CT; BEMÆRK: Patienter med Waldenstrom makroglobulinæmi er ikke forpligtet til at have målbar sygdom ved CT eller PET/CT, hvis monoklonalt protein kan påvises ved serumproteinelektroforese og/eller immunglobulin M (IgM) niveau er mindst 2 gange øvre normalgrænse
• CLL KUN MED RICHTERS TRANSFORMATION (ARM C).
• CLL-diagnose bekræftet som har biopsi-bevist Richters transformation; BEMÆRK: både ubehandlede og tidligere behandlede patienter i denne kategori kan tilmeldes, så længe målbar sygdom kan påvises ved PET/CT eller CT (>= 1,5 cm i diameter)
• ALLE PATIENTER
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1
• Kreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (opnået =< 14 dage før registrering)
• Blodpladetal >= 25 x 10^9/L (opnået =< 14 dage før registrering)
• Absolut neutrofiltal >= 0,5 x 10^9/L (opnået =< 14 dage før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts sygdom; hvis total bilirubin er > 1,5 x ULN, bør en direkte bilirubin udføres og skal være =< øvre normalgrænse (opnået =< 14 dage før registrering)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) eller alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN (opnået =< 14 dage før registrering)
• Negativ graviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• Giv informeret skriftligt samtykke

• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)

  • Bemærk: Under den aktive overvågningsfase af en undersøgelse (dvs. aktiv behandling og observation) skal deltagerne være villige til at vende tilbage til den samtykkende institution for opfølgning
• Villig til at give knoglemarvs-, vævs- og blodprøver til korrelative forskningsformål
• Skal have svigtet eller være ude af stand til at tolerere eller nægtet andre tilgængelige effektive behandlinger, der er godkendt af Food and Drug Administration (FDA); BEMÆRK: Patienter bør ikke have andre behandlingsmuligheder betragtet som helbredende

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr =< 28 dage før registrering

• Modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for systemisk immunsuppressiv terapi =< 7 dage før registrering; UNDTAGELSER:

  • Lave doser af steroider (=< 20 mg prednison eller tilsvarende dosis af andet steroid/dag)
  • Tidligere brug af kortikosteroider er tilladt
  • Efter påbegyndelse af MK-3475-behandling kan steroid anvendes til behandling af potentielle immunmedierede bivirkninger (AE) i mindre end 8 ugers behandling
  • Topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption) er tilladt
• Tidligere anti-cancer monoklonalt antistof =< 28 dage før registrering eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere

• Tidligere kemoterapi eller strålebehandling =< 14 dage før registrering, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel

  • Bemærk: forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen

• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; UNDTAGELSER (de følgende undtagelser er tilladt for at tilmelde sig denne prøveperiode):

  • Basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom eller melanom i huden, der har gennemgået eller vil gennemgå potentielt helbredende behandling
  • In situ livmoderhalskræft, der har gennemgået eller vil gennemgå potentielt helbredende behandling

• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk svær autoimmun sygdom/syndrom, som tidligere har været vanskelig at kontrollere; UNDTAGELSER:

  • Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse fra denne regel
  • Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen
  • Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution, diabetes eller Sjogrens syndrom er tilladt i undersøgelsen
  • Patienter, der har en positiv Coombs-test, men ingen tegn på hæmolyse, er tilladt at deltage
  • Patienter med psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at deltage
  • Forhold, der ikke forventes at gentage sig i mangel af en ekstern trigger, er tilladt at tilmelde sig
• Bevis på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi; BEMÆRK: når infektionen er kontrolleret, er patienterne tilladt til denne undersøgelse
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende tilstrækkelig prævention, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Kendt for at være positiv med human immundefektvirus (HIV).

• Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist); BEMÆRK: Patienter med aktiv hepatitis B defineret ved hepatitis B overfladeantigenpositivitet eller kerneantistofpositivitet i nærvær af hepatitis B deoxyribonukleinsyre (DNA) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse; patienter med et positivt hepatitis B-kerneantistof, men med negativt hepatitis B-DNA, kan deltage, men skal have hepatitis-serologi og hepatitis B-DNA overvåget periodisk af den behandlende læge

  • BEMÆRK: intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) kan forårsage en falsk positiv hepatitis B-serologi; hvis patienter, der modtager rutine IVIG har kerne-antistof- eller overfladeantigenpositivitet uden tegn på aktiv viræmi (negativ hepatitis B-DNA), kan de stadig deltage i undersøgelsen, men bør have hepatitis-serologier og hepatitis B-DNA overvåget periodisk af den behandlende læge
• Modtaget en levende vaccine =< 30 dage før registrering
• New York Heart Association klassifikation III eller IV kardiovaskulær sygdom eller nyligt myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris eller hjertearytmi (< 30 dage)
• Aktivt centralnervesystem (CNS) lymfom eller cerebrospinalvæske involvering med maligne lymfomceller, der kræver behandling
• Har en klinisk signifikant koagulopati pr. investigators vurdering
• Har fået en allogen stamcelletransplantation
• CLL ARME (ARM A og ARM C) TIL KOMBINATIONSTERAPI, INKLUSIVE IBRUTINIB eller IDELALISIB:
• Tager kronisk en stærk cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A) hæmmer eller inducer og kan ikke skiftes til et alternativt middel mindst 7 dage før initiering af idelalisib eller ibrutinib, hvilket efter investigator/behandlende læges opfattelse udelukker anvendelse af enten Ibrutinib eller Idelalisib; forsigtighed anbefales til patienter, der tager moderate hæmmere af CYP3A
• CLL ARME (ARM A og ARM C) TIL KOMBINATIONSTERAPI, HERUNDER IDELALISIB ARM:
• Tager kronisk et følsomt CYP3A-substrat eller et CYP3A-substrat med et snævert terapeutisk indeks og kan ikke skiftes til et alternativt middel mindst 7 dage før studiestart, hvilket efter investigator/behandlende læges mening udelukker anvendelse af idelalisib
• En historie med kronisk diarré, colitis eller intestinal perforation, der efter investigatorens mening udelukker brugen af ​​idelalisib