Pembrolizumab alleen of met idelalisib of ibrutinib bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie of andere laaggradige B-cel non-hodgkinlymfomen

Inclusiecriteria:

• ALLEEN CLL/SLL-PATIËNTEN (ARM A).

• Diagnose van CLL volgens de criteria van het National Cancer Institute (NCI) of SLL volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO); dit omvat eerdere documentatie van:

  • Biopsie-bewezen klein lymfocytisch lymfoom of

  • Diagnose van CLL volgens de criteria van de NCI-werkgroep, zoals blijkt uit het volgende:

    • Aantal B-cellen in perifeer bloed van > 5 x 10^9/L, bestaande uit kleine tot matige lymfocyten

    • Immunofenotypering consistent met CLL gedefinieerd als:

      • De overheersende populatie van lymfocyten deelt zowel B-celantigenen (cluster van differentiatie [CD] 19, CD20 [meestal vage expressie] of CD23) als CD5 in afwezigheid van andere pan-T-celmarkers (CD3, CD2, enz. .)
      • Klonaliteit zoals blijkt uit expressie van de lichte keten van kappa of lambda (typisch zwakke immunoglobuline-expressie) of een andere genetische methode (bijv. immunoglobuline zware keten variabele [IGHV] analyse)
      • OPMERKING: splenomegalie, hepatomegalie of lymfadenopathie zijn niet vereist voor de diagnose van CLL
    • Alvorens CLL of SLL te diagnosticeren, moet mantelcellymfoom worden uitgesloten door een negatieve fluorescerende in situ hybridisatie (FISH)-analyse voor t(11;14) (immunoglobuline H [IgH]/cycline D1 [CCND1]) aan te tonen op biopsie van perifeer bloed of weefsel of negatieve immunohistochemische kleuringen voor cycline D1 op betrokken weefselbiopsie

• Patiënten moeten eerder zijn behandeld met ten minste één eerdere therapielijn; UITZONDERING: CLL-patiënten met de transformatie van Richter of de transformatie van Hodgkin hebben geen voorafgaande therapie nodig om zich in te schrijven

  • OPMERKING:

    • Eerdere chemotherapie of biologische nieuwe therapie of therapie op basis van monoklonale antilichamen tegen kanker voor de behandeling van CLL wordt beschouwd als eerdere therapie; nutraceutische behandelingen zonder bewezen voordeel bij CLL (zoals epigallocatechinegallaat of EGCG, gevonden in groene thee of andere kruidenbehandelingen) worden niet beschouwd als "eerdere behandeling"
    • Voorafgaande behandeling met orale corticosteroïden voor een andere indicatie dan CLL wordt niet beschouwd als "voorafgaande behandeling"
    • Eerder gebruik van corticosteroïden in combinatie met andere therapieën voor de behandeling van auto-immuuncomplicaties van CLL vormt een eerdere therapie voor CLL

• CLL/SLL-patiënten moeten progressieve ziekte hebben met een van de volgende kenmerken op basis van standaardcriteria voor behandeling zoals gedefinieerd door de NCI-Working Group (WG) 1996

  • Symptomatische CLL gekenmerkt door een van de volgende:

    • Gewichtsverlies >= 10% in de afgelopen 6 maanden
    • Extreme vermoeidheid toegeschreven aan CLL
    • Koorts >= 100,5 graden Fahrenheit (F) gedurende 2 weken zonder bewijs van infectie
    • Doorweekt nachtelijk zweten zonder tekenen van infectie
  • Bewijs van progressief beenmergfalen met hemoglobine =< 11 g/dl of aantal bloedplaatjes =< 100 x 10^9/l
  • Symptomatische of progressieve lymfadenopathie, splenomegalie of hepatomegalie
  • Opmerking: duidelijke hypogammaglobulinemie of de ontwikkeling van een monoklonaal eiwit bij afwezigheid van een van de bovenstaande criteria voor actieve ziekte zijn niet voldoende voor protocoltherapie OF biopsie bewezen transformatie van Richter of Hodgkin-transformatie van de CLL; OPMERKING: zowel onbehandelde als eerder behandelde patiënten in deze categorie kunnen worden ingeschreven; ze hoeven niet te voldoen aan de progressieve ziektecriteria in de eerste opsomming zolang meetbare ziekte kan worden gedetecteerd door middel van positronemissietomografie (PET)/computertomografie (CT) of CT (>= 1,5 cm in diameter)
• ALLEEN LAGE GRADE B-NHL PATIËNTEN

• Histologisch bevestigd recidiverend (respons op laatste behandeling >= 6 maanden duur) of refractair (geen respons op laatste behandeling of responsduur < 6 maanden) indolente/laaggradige B-cel NHL; OPMERKING: als de patiënt eerder anti-PD-1 of anti-PDL-1 heeft gekregen, overleg dan met de studiestoel

  • Folliculair lymfoom, graad 1, 2 en 3
  • Extranodale marginale zone B-cellymfoom van mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) type
  • Lymfoom van de milt en de lymfeklieren in de marginale zone
  • Lymfoplasmacytisch lymfoom inclusief Waldenström-macroglobulinemie
• Meetbare ziekte (minstens 1 laesie van >= 1,5 cm in diameter) zoals gedetecteerd door CT of de CT-beelden van de PET/CT; OPMERKING: patiënten met Waldenström-macroglobulinemie hoeven geen meetbare ziekte te hebben door middel van CT of PET/CT als monoklonaal eiwit detecteerbaar is door serumeiwitelektroforese en/of immunoglobuline M (IgM)-niveau ten minste 2 maal de bovengrens van normaal is
• CLL ALLEEN MET RICHTER'S TRANSFORMATIE (ARM C).
• CLL-diagnose bevestigd, evenals biopsie-bewezen transformatie van Richter; OPMERKING: zowel onbehandelde als eerder behandelde patiënten in deze categorie kunnen worden ingeschreven zolang de ziekte meetbaar kan worden gedetecteerd door middel van PET/CT of CT (>= 1,5 cm in diameter)
• ALLE PATIËNTEN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 of 1
• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF creatinineklaring >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aantal bloedplaatjes >= 25 x 10^9/L (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 0,5 x 10^9/L (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij door de ziekte van Gilbert; als totaal bilirubine > 1,5 x ULN is, moet een directe bilirubine worden uitgevoerd en moet deze =< bovengrens van normaal zijn (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) of alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voor aanmelding, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven

• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)

  • Opmerking: tijdens de fase van actieve monitoring van een onderzoek (d.w.z. actieve behandeling en observatie) moeten deelnemers bereid zijn terug te keren naar de toestemminggevende instelling voor follow-up
• Bereid om beenmerg-, weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden
• Moet andere beschikbare door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde effectieve therapieën hebben gefaald of niet kunnen tolereren of weigeren; OPMERKING: patiënten mogen geen andere behandelingsopties hebben die als curatief worden beschouwd

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek van een onderzoeksagent of gebruikt een onderzoeksapparaat =< 28 dagen voorafgaand aan de registratie

• Systemische therapie met steroïden of een andere vorm van systemische immunosuppressieve therapie ontvangen =< 7 dagen voorafgaand aan de registratie; UITZONDERINGEN:

  • Lage doses steroïden (=< 20 mg prednison of equivalente dosis andere steroïden/dag)
  • Eerder gebruik van corticosteroïden is toegestaan
  • Na het starten van de MK-3475-therapie kan steroïde worden gebruikt voor de behandeling van mogelijke immuungemedieerde bijwerkingen (AE) gedurende minder dan 8 weken therapie
  • Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden (met minimale systemische absorptie) zijn toegestaan
• Eerder monoklonaal antilichaam tegen kanker =< 28 dagen voorafgaand aan registratie of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend

• Eerdere chemotherapie of bestralingstherapie =< 14 dagen voorafgaand aan registratie of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • Opmerking: proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
  • Opmerking: als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen

• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; UITZONDERINGEN (de volgende uitzonderingen zijn toegestaan ​​om deel te nemen aan deze proefperiode):

  • Basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom of melanoom van de huid dat een curatieve therapie heeft ondergaan of zal ondergaan
  • In situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of zal ondergaan

• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 3 maanden systemische behandeling nodig was of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte/-syndroom die in het verleden moeilijk onder controle te krijgen was; UITZONDERINGEN:

  • Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn
  • Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten
  • Proefpersonen met hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging, diabetes of het syndroom van Sjögren zijn toegestaan ​​voor het onderzoek
  • Patiënten met een positieve Coombs-test maar geen bewijs van hemolyse zijn toegestaan ​​voor deelname
  • Patiënten met psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben, mogen deelnemen
  • Voorwaarden die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven
• Bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Actieve infectie die systemische therapie vereist; OPMERKING: wanneer de infectie onder controle is, zijn patiënten toegestaan ​​voor deze studie
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken vanaf de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Bekend als humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief

• Bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd); OPMERKING: patiënten met actieve hepatitis B gedefinieerd door hepatitis B-oppervlakteantigeenpositiviteit of kernantilichaampositiviteit in aanwezigheid van hepatitis B-desoxyribonucleïnezuur (DNA) komen niet in aanmerking voor dit onderzoek; patiënten met een positieve hepatitis B-kernantistof maar met negatief hepatitis B-DNA mogen deelnemen, maar moeten periodiek hepatitis-serologie en hepatitis B-DNA laten controleren door de behandelend arts

  • OPMERKING: intraveneus immunoglobuline (IVIG) kan een vals-positieve hepatitis B-serologie veroorzaken; als patiënten die routinematig IVIG krijgen kernantilichaam- of oppervlakteantigeenpositiviteit hebben zonder bewijs van actieve viremie (negatief hepatitis B-DNA), kunnen ze nog steeds deelnemen aan het onderzoek, maar moeten hepatitis-serologieën en hepatitis B-DNA periodiek worden gecontroleerd door de behandelend arts
• Levend vaccin gekregen =< 30 dagen voor registratie
• New York Heart Association classificatie III of IV hart- en vaatziekten of recent myocardinfarct of onstabiele angina pectoris of hartritmestoornissen (< 30 dagen)
• Actief centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom of cerebrospinale vloeistofbetrokkenheid met kwaadaardige lymfoomcellen die therapie vereisen
• Heeft een klinisch significante coagulopathie volgens de beoordeling van de onderzoeker
• Heeft een allogene stamceltransplantatie ondergaan
• CLL-ARMEN (ARM A en ARM C) VOOR COMBINATIETHERAPIE WAARONDER IBRUTINIB of IDELALISIB:
• Neemt chronisch een sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A)-remmer of -inductor en kan niet worden overgeschakeld op een alternatief middel ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van idelalisib of ibrutinib dat naar de mening van de onderzoeker/behandelend artsen uitsluit gebruik van Ibrutinib of Idelalisib; voorzichtigheid is geboden bij patiënten die matige remmers van CYP3A gebruiken
• CLL-ARMEN (ARM A en ARM C) VOOR COMBINATIETHERAPIE INCLUSIEF IDELALISIB-ARM:
• Neemt chronisch een gevoelig CYP3A-substraat of een CYP3A-substraat met een smalle therapeutische index en kan niet worden overgeschakeld op een alternatief middel ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek dat naar de mening van de onderzoeker/behandelend artsen het gebruik van idelalisib uitsluit
• Een voorgeschiedenis van chronische diarree, colitis of darmperforatie die volgens de onderzoeker het gebruik van idelalisib uitsluit