Pembrolizumab da solo o con idelalisib o ibrutinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria o altri linfomi non-Hodgkin a cellule B di basso grado

Criterio di inclusione:

• SOLO PAZIENTI CLL/SLL (BRACCIO A).

• Diagnosi di LLC secondo i criteri del National Cancer Institute (NCI) o SLL secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS); questo include la documentazione precedente di:

  • Piccolo linfoma linfocitico confermato da biopsia o

  • Diagnosi di LLC secondo i criteri del gruppo di lavoro NCI come evidenziato da tutti i seguenti elementi:

    • Conta delle cellule B del sangue periferico > 5 x 10^9/L costituita da linfociti di dimensioni da piccole a moderate

    • Immunofenotipizzazione coerente con LLC definita come:

      • La popolazione predominante di linfociti condivide sia gli antigeni delle cellule B (cluster of differenziation [CD]19, CD20 [espressione tipicamente debole] o CD23) sia CD5 in assenza di altri marcatori delle cellule pan-T (CD3, CD2, ecc. .)
      • Clonalità come evidenziato dall'espressione di catene leggere kappa o lambda (tipicamente debole espressione di immunoglobuline) o da altri metodi genetici (ad es. analisi variabile delle catene pesanti delle immunoglobuline [IGHV])
      • NOTA: la splenomegalia, l'epatomegalia o la linfoadenopatia non sono necessarie per la diagnosi di CLL
    • Prima di diagnosticare CLL o SLL, il linfoma mantellare deve essere escluso dimostrando un'analisi FISH (fluorescent in situ hybridization) negativa per t(11;14) (immunoglobulina H [IgH]/ciclina D1 [CCND1]) su sangue periferico o biopsia tissutale o colorazioni immunoistochimiche negative per la ciclina D1 sulla biopsia del tessuto coinvolto

• I pazienti devono essere trattati in precedenza con almeno una precedente linea di terapia; ECCEZIONE: i pazienti affetti da LLC con trasformazione di Richter o trasformazione di Hodgkin non necessitano di una terapia precedente per l'arruolamento

  • NOTA:

    • Una precedente chemioterapia o una nuova terapia biologica o una terapia a base di anticorpi monoclonali anticancro per il trattamento della CLL saranno considerate terapia precedente; i trattamenti nutraceutici senza alcun beneficio stabilito nella CLL (come l'epigallocatechina gallato o l'EGCG, che si trova nel tè verde o in altri trattamenti a base di erbe) non saranno considerati "trattamenti precedenti"
    • Una precedente terapia con corticosteroidi orali per un'indicazione diversa dalla CLL non sarà considerata "trattamento precedente"
    • Il precedente uso di corticosteroidi in combinazione con altre terapie per il trattamento delle complicanze autoimmuni della LLC costituisce una terapia precedente per la LLC

• I pazienti affetti da CLL/SLL devono avere una malattia progressiva con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche sulla base dei criteri standard per il trattamento definiti dal NCI-Working Group (WG) 1996

  • LLC sintomatica caratterizzata da uno qualsiasi dei seguenti:

    • Perdita di peso >= 10% nei 6 mesi precedenti
    • Affaticamento estremo attribuito a CLL
    • Febbre >= 100,5 gradi Fahrenheit (F) per 2 settimane senza evidenza di infezione
    • Sudorazioni notturne inzuppate senza segni di infezione
  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva con emoglobina =< 11 g/dL o conta piastrinica =< 100 x 10^9/L
  • Linfoadenopatia sintomatica o progressiva, splenomegalia o epatomegalia
  • Nota: l'ipogammaglobulinemia marcata o lo sviluppo di una proteina monoclonale in assenza di uno qualsiasi dei suddetti criteri per la malattia attiva non sono sufficienti per la terapia protocollare OPPURE trasformazione di Richter o trasformazione di Hodgkin provata dalla biopsia della LLC; NOTA: possono essere arruolati in questa categoria sia pazienti non trattati che pazienti precedentemente trattati; non è necessario che soddisfino i criteri di malattia progressiva nel primo punto, purché la malattia misurabile possa essere rilevata mediante tomografia a emissione di positroni (PET)/tomografia computerizzata (TC) o TC (>= 1,5 cm di diametro)
• SOLO PAZIENTI B-NHL DI BASSO GRADO

• Istologicamente confermato recidivato (risposta all'ultimo trattamento >= 6 mesi di durata) o refrattario (nessuna risposta all'ultimo trattamento o durata della risposta < 6 mesi) indolente/NHL a cellule B di basso grado; NOTA: se il paziente ha ricevuto in precedenza anti-PD-1 o anti-PDL-1, consultare la sedia dello studio

  • Linfoma follicolare, gradi 1, 2 e 3
  • Linfoma a cellule B della zona marginale extranodale del tipo di tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT).
  • Linfoma splenico e nodale della zona marginale
  • Linfoma linfoplasmocitico inclusa la macroglobulinemia di Waldenstrom
• Malattia misurabile (almeno 1 lesione di >= 1,5 cm di diametro) rilevata dalla TC o dalle immagini TC della PET/TC; NOTA: i pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom non devono avere una malattia misurabile mediante TC o PET/TC se la proteina monoclonale è rilevabile mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche e/o il livello di immunoglobulina M (IgM) è almeno 2 volte il limite superiore della norma
• CLL SOLO CON TRASFORMAZIONE DI RICHTER (BRACCIO C).
• confermata la diagnosi di CLL e la trasformazione di Richter comprovata dalla biopsia; NOTA: in questa categoria possono essere arruolati pazienti sia non trattati che trattati in precedenza, purché sia ​​possibile rilevare una malattia misurabile mediante PET/TC o TC (>= 1,5 cm di diametro)
• TUTTI I PAZIENTI
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (ottenuto = < 14 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 25 x 10^9/L (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 0,5 x 10^9/L (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert; se la bilirubina totale è > 1,5 x ULN, deve essere eseguita una bilirubina diretta e deve essere =< limite superiore della norma (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) o alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN (ottenuto = < 14 giorni prima della registrazione)
• Test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Fornire il consenso scritto informato

• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

  • Nota: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero, trattamento attivo e osservazione), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up
• Disponibilità a fornire campioni di midollo osseo, tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa
• Deve aver fallito o non essere in grado di tollerare o rifiutare altre terapie efficaci approvate dalla Food and Drug Administration (FDA); NOTA: i pazienti non dovrebbero avere altre opzioni di trattamento considerate curative

Criteri di esclusione:

• Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale = < 28 giorni prima della registrazione

• Ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva sistemica = <7 giorni prima della registrazione; ECCEZIONI:

  • Basse dosi di steroidi (=< 20 mg di prednisone o dose equivalente di altri steroidi/die)
  • È consentito l'uso precedente di corticosteroidi
  • Dopo l'inizio della terapia con MK-3475, lo steroide può essere utilizzato per la gestione di potenziali eventi avversi immuno-mediati (AE) per meno di 8 settimane di terapia
  • Sono consentiti corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo)
• Precedente anticorpo monoclonale antitumorale = < 28 giorni prima della registrazione o che non si è ripreso (cioè = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima

• Precedente chemioterapia o radioterapia = < 14 giorni prima della registrazione o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia

• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; ECCEZIONI (le seguenti eccezioni sono consentite per iscriversi a questa prova):

  • Carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose o melanoma della pelle che ha subito o subirà una terapia potenzialmente curativa
  • Cancro cervicale in situ che ha subito o subirà una terapia potenzialmente curativa

• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia/sindrome autoimmune clinicamente grave difficile da controllare in passato; ECCEZIONI:

  • I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola
  • I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio
  • Sono ammessi allo studio soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale, diabete o sindrome di Sjogren
  • I pazienti che hanno un test di Coombs positivo ma nessuna evidenza di emolisi sono ammessi alla partecipazione
  • I pazienti con psoriasi che non richiedono trattamento sistemico sono ammessi alla partecipazione
  • Le condizioni che non si prevede si ripetano in assenza di un trigger esterno sono autorizzate a iscriversi
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica; NOTA: quando l'infezione è controllata, i pazienti sono ammessi a questo studio
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo

• Uno qualsiasi dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova
• Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Epatite B attiva nota (ad es. antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (ad es. virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [RNA] [qualitativo] rilevato); NOTA: i pazienti con epatite B attiva definita dalla positività dell'antigene di superficie dell'epatite B o dalla positività dell'anticorpo centrale in presenza di acido desossiribonucleico (DNA) dell'epatite B non sono eleggibili per questo studio; i pazienti con un anticorpo core dell'epatite B positivo ma con DNA dell'epatite B negativo possono partecipare, ma devono avere le sierologie dell'epatite B e il DNA dell'epatite B monitorati periodicamente dal medico curante

  • NOTA: l'immunoglobulina endovenosa (IVIG) può causare una sierologia dell'epatite B falsa positiva; se i pazienti che ricevono IVIG di routine hanno anticorpi core o positività dell'antigene di superficie senza evidenza di viremia attiva (DNA dell'epatite B negativo) possono comunque partecipare allo studio, ma devono essere sottoposti a sierologie dell'epatite e DNA dell'epatite B monitorati periodicamente dal medico curante
• Ricevuto un vaccino vivo =<30 giorni prima della registrazione
• Classificazione New York Heart Association III o IV malattia cardiovascolare o infarto miocardico recente o angina pectoris instabile o aritmia cardiaca (< 30 giorni)
• Linfoma attivo del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento del liquido cerebrospinale con cellule di linfoma maligno che richiedono terapia
• Presenta una coagulopatia clinicamente significativa secondo la valutazione dello sperimentatore
• Ha ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche
• CLL ARMS (ARM A e ARM C) PER LA TERAPIA DI COMBINAZIONE COMPRESO IBRUTINIB o IDELALISIB:
• Sta assumendo cronicamente un potente inibitore o induttore del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A) e non può passare a un agente alternativo almeno 7 giorni prima dell'inizio di idelalisib o ibrutinib che, a parere dello sperimentatore/medici curanti, preclude utilizzo di Ibrutinib o Idelalisib; si raccomanda cautela per i pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A
• CLL ARMS (ARM A e ARM C) PER LA TERAPIA DI COMBINAZIONE COMPRESO IL BRACCIO IDELALISIB:
• Sta assumendo cronicamente un substrato sensibile del CYP3A o un substrato del CYP3A con un indice terapeutico ristretto e non può passare a un agente alternativo almeno 7 giorni prima dell'inizio dello studio che, secondo l'opinione dello sperimentatore/medico curante, preclude l'utilizzo di idelalisib
• Una storia di diarrea cronica, colite o perforazione intestinale che, a parere dello sperimentatore, preclude l'utilizzo di idelalisib