Pembrolizumab seul ou associé à l'idélalisib ou à l'ibrutinib dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire ou d'autres lymphomes non hodgkiniens à cellules B de bas grade

Critère d'intégration:

• PATIENTS LLC/LL (BRAS A) UNIQUEMENT

• Diagnostic de LLC selon les critères du National Cancer Institute (NCI) ou SLL selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS); cela inclut la documentation précédente de :

  • Petit lymphome lymphocytaire prouvé par biopsie ou

  • Diagnostic de la LLC selon les critères du groupe de travail du NCI, comme en témoignent tous les éléments suivants :

    • Numération des lymphocytes B du sang périphérique > 5 x 10^9/L consistant en lymphocytes de taille petite à modérée

    • Immunophénotypage compatible avec la LLC définie comme :

      • La population prédominante de lymphocytes partage à la fois les antigènes des lymphocytes B (cluster of differentiation [CD]19, CD20 [typiquement dim expression] ou CD23) ainsi que le CD5 en l'absence d'autres marqueurs pan-T (CD3, CD2, etc. .)
      • Clonalité mise en évidence par l'expression de la chaîne légère kappa ou lambda (généralement une faible expression d'immunoglobuline) ou une autre méthode génétique (par ex. analyse variable de chaîne lourde d'immunoglobuline [IGHV])
      • REMARQUE : la splénomégalie, l'hépatomégalie ou la lymphadénopathie ne sont pas requises pour le diagnostic de LLC
    • Avant de diagnostiquer une LLC ou une SLL, le lymphome à cellules du manteau doit être exclu en démontrant une analyse négative par hybridation in situ fluorescente (FISH) pour t(11;14) (immunoglobuline H [IgH]/cycline D1 [CCND1]) sur du sang périphérique ou une biopsie tissulaire ou colorations immunohistochimiques négatives pour la cycline D1 sur biopsie tissulaire impliquée

• Les patients doivent avoir été préalablement traités avec au moins une ligne de traitement antérieure ; EXCEPTION : les patients atteints de LLC avec transformation de Richter ou transformation de Hodgkin n'ont pas besoin d'un traitement préalable pour s'inscrire

  • REMARQUE:

    • Une chimiothérapie antérieure ou une nouvelle thérapie biologique ou une thérapie à base d'anticorps monoclonaux anticancéreux pour le traitement de la LLC sera considérée comme une thérapie antérieure ; les traitements nutraceutiques sans bénéfice établi dans la LLC (comme l'épigallocatéchine gallate ou l'EGCG, présents dans le thé vert ou d'autres traitements à base de plantes) ne seront pas considérés comme un "traitement antérieur"
    • Une corticothérapie orale antérieure pour une indication autre que la LLC ne sera pas considérée comme un "traitement antérieur"
    • L'utilisation antérieure de corticostéroïdes en association avec d'autres thérapies pour le traitement des complications auto-immunes de la LLC constitue un traitement antérieur de la LLC

• Les patients LLC/SLL doivent avoir une maladie évolutive avec l'une des caractéristiques suivantes sur la base des critères standard de traitement tels que définis par le NCI-Working Group (WG) 1996

  • LLC symptomatique caractérisée par l'un des éléments suivants :

    • Perte de poids >= 10 % au cours des 6 derniers mois
    • Fatigue extrême attribuée à la LLC
    • Fièvres> = 100,5 degrés Fahrenheit (F) pendant 2 semaines sans signe d'infection
    • Sueurs nocturnes abondantes sans signe d'infection
  • Preuve d'insuffisance médullaire progressive avec hémoglobine =< 11 g/dL ou numération plaquettaire =< 100 x 10^9/L
  • Lymphadénopathie symptomatique ou progressive, splénomégalie ou hépatomégalie
  • Remarque : une hypogammaglobulinémie marquée ou le développement d'une protéine monoclonale en l'absence de l'un des critères ci-dessus pour une maladie active ne sont pas suffisants pour le protocole thérapeutique OU la biopsie a prouvé la transformation de Richter ou la transformation de Hodgkin de la LLC ; REMARQUE : les patients non traités et précédemment traités dans cette catégorie peuvent être inscrits ; ils n'ont pas besoin de répondre aux critères de la maladie progressive dans la première puce tant que la maladie mesurable peut être détectée par tomographie par émission de positrons (TEP)/tomodensitométrie (CT) ou CT (>= 1,5 cm de diamètre)
• PATIENTS B-NHL DE FAIBLE GRADE UNIQUEMENT

• Récidivant histologiquement confirmé (réponse au dernier traitement >= 6 mois) ou réfractaire (pas de réponse au dernier traitement ou durée de réponse < 6 mois) indolent/LNH à cellules B de bas grade ; REMARQUE : si le patient a déjà reçu des anti-PD-1 ou des anti-PDL-1, consultez le responsable de l'étude

  • Lymphome folliculaire, grades 1, 2 et 3
  • Lymphome extraganglionnaire de la zone marginale à cellules B de type tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT)
  • Lymphome de la zone marginale splénique et nodale
  • Lymphome lymphoplasmocytaire, y compris macroglobulinémie de Waldenström
• Maladie mesurable (au moins 1 lésion >= 1,5 cm de diamètre) détectée par CT ou les images CT du PET/CT ; REMARQUE : les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenstrom ne sont pas tenus d'avoir une maladie mesurable par TDM ou TEP/TDM si la protéine monoclonale est détectable par électrophorèse des protéines sériques et/ou si le taux d'immunoglobuline M (IgM) est au moins 2 fois la limite supérieure de la normale
• LLC AVEC TRANSFORMATION DE RICHTER (ARME C) UNIQUEMENT
• Le diagnostic de LLC est confirmé ainsi que la transformation de Richter prouvée par biopsie ; REMARQUE : les patients non traités et précédemment traités dans cette catégorie peuvent être inscrits tant qu'une maladie mesurable peut être détectée par TEP/TDM ou TDM (>= 1,5 cm de diamètre)
• TOUS LES PATIENTS
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min pour le sujet avec des niveaux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnel (obtenu = < 14 jours avant l'enregistrement)
• Numération plaquettaire >= 25 x 10^9/L (obtenu =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Nombre absolu de neutrophiles >= 0,5 x 10^9/L (obtenu =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf si elle est due à la maladie de Gilbert ; si la bilirubine totale est > 1,5 x LSN, une bilirubine directe doit être réalisée et doit être =< limite supérieure de la normale (obtenue =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) ou alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 X LSN (obtenue = < 14 jours avant l'enregistrement)
• Test de grossesse négatif effectué =< 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement
• Fournir un consentement écrit éclairé

• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)

  • Remarque : Pendant la phase de surveillance active d'une étude (c'est-à-dire le traitement actif et l'observation), les participants doivent être disposés à retourner dans l'établissement consentant pour un suivi.
• Disposé à fournir des échantillons de moelle osseuse, de tissus et de sang à des fins de recherche corrélative
• Doit avoir échoué ou être incapable de tolérer ou de refuser d'autres thérapies efficaces approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) ; REMARQUE : les patients ne doivent pas avoir d'autres options de traitement considérées comme curatives

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental =< 28 jours avant l'enregistrement

• Recevoir une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive systémique = < 7 jours avant l'inscription ; DES EXCEPTIONS:

  • Faibles doses de stéroïdes (=< 20 mg de prednisone ou dose équivalente d'un autre stéroïde/jour)
  • L'utilisation antérieure de corticostéroïdes est autorisée
  • Après le début du traitement par MK-3475, le stéroïde peut être utilisé pour la gestion des événements indésirables (EI) potentiels à médiation immunitaire pendant moins de 8 semaines de traitement
  • Les corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale) sont autorisés
• Anticorps monoclonal anticancéreux antérieur =< 28 jours avant l'enregistrement ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire =< grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt

• Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure = < 14 jours avant l'inscription ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré

  • Remarque : les sujets atteints de neuropathie =< degré 2 font exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude
  • Remarque : si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement

• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; EXCEPTIONS (les exceptions suivantes sont autorisées pour s'inscrire à cet essai) :

  • Carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde ou mélanome de la peau ayant subi ou devant subir un traitement potentiellement curatif
  • Cancer in situ du col de l'utérus ayant subi ou devant subir un traitement potentiellement curatif

• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou antécédents documentés de maladie/syndrome auto-immune cliniquement grave difficile à contrôler dans le passé ; DES EXCEPTIONS:

  • Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle
  • Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude
  • Les sujets souffrant d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif, de diabète ou de syndrome de Sjögren sont autorisés à participer à l'étude
  • Les patients qui ont un test de Coombs positif mais aucun signe d'hémolyse sont autorisés à participer
  • Les patients atteints de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à participer
  • Les conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisées à s'inscrire
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse
• Infection active nécessitant un traitement systémique ; REMARQUE : lorsque l'infection est contrôlée, les patients sont autorisés à participer à cette étude
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus :

  • Femmes enceintes
  • Les femmes qui allaitent
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate à partir de la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• Hépatite B active connue (par exemple, antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou hépatite C (par exemple, virus de l'hépatite C [VHC] acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté); REMARQUE : les patients atteints d'hépatite B active définie par la positivité de l'antigène de surface de l'hépatite B ou la positivité de l'anticorps de base en présence d'acide désoxyribonucléique (ADN) de l'hépatite B ne sont pas éligibles pour cette étude ; les patients avec un anticorps anti-hépatite B positif mais avec un ADN de l'hépatite B négatif peuvent participer, mais doivent faire surveiller périodiquement les sérologies de l'hépatite et l'ADN de l'hépatite B par le médecin traitant

  • REMARQUE : les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peuvent provoquer une sérologie faussement positive pour l'hépatite B ; si les patients recevant des IgIV de routine ont une positivité des anticorps de base ou des antigènes de surface sans preuve de virémie active (ADN de l'hépatite B négatif), ils peuvent toujours participer à l'étude, mais doivent faire surveiller périodiquement les sérologies de l'hépatite et l'ADN de l'hépatite B par le médecin traitant
• A reçu un vaccin vivant =< 30 jours avant l'inscription
• Maladie cardiovasculaire de classification III ou IV de la New York Heart Association ou infarctus du myocarde récent ou angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque (< 30 jours)
• Lymphome actif du système nerveux central (SNC) ou atteinte du liquide céphalo-rachidien avec des cellules de lymphome malin nécessitant un traitement
• A une coagulopathie cliniquement significative selon l'évaluation de l'investigateur
• A reçu une allogreffe de cellules souches
• CLL BRAS (BRAS A et BRAS C) POUR LA THÉRAPIE COMBINÉE INCLUANT IBRUTINIB ou IDELALISIB :
• Prend de manière chronique un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A) et ne peut pas être remplacé par un autre agent au moins 7 jours avant le début de l'idélalisib ou de l'ibrutinib qui, de l'avis des médecins investigateurs/traitants, exclut utilisation de l'Ibrutinib ou de l'Idelalisib ; la prudence est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A
• CLL BRAS (BRAS A et BRAS C) POUR LA THÉRAPIE COMBINÉE Y COMPRIS LE BRAS IDELALISIB :
• - Prend de manière chronique un substrat sensible du CYP3A ou un substrat du CYP3A avec un index thérapeutique étroit et ne peut pas être remplacé par un autre agent au moins 7 jours avant le début de l'étude qui, de l'avis de l'investigateur/médecin traitant, exclut l'utilisation de l'idélalisib
• Antécédents de diarrhée chronique, de colite ou de perforation intestinale qui, de l'avis de l'investigateur, exclut l'utilisation de l'idélalisib