Pembrolizumab ensamt eller med Idelalisib eller Ibrutinib vid behandling av patienter med återfall eller refraktär kronisk lymfatisk leukemi eller andra låggradiga B-cells non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

• ENDAST CLL/SLL-PATIENTER (ARM A).

• Diagnos av KLL enligt National Cancer Institute (NCI) kriterier eller SLL enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier; detta inkluderar tidigare dokumentation av:

  • Biopsibevisat litet lymfocytiskt lymfom eller

  • Diagnos av KLL enligt NCI:s arbetsgruppskriterier som bevisas av alla följande:

    • Antal B-celler i perifert blod på > 5 x 10^9/L bestående av små till medelstora lymfocyter

    • Immunfenotypning förenlig med KLL definierad som:

      • Den dominerande populationen av lymfocyter delar både B-cellsantigener (differentieringskluster [CD]19, CD20 [typiskt svagt uttryck] eller CD23) såväl som CD5 i frånvaro av andra pan-T-cellsmarkörer (CD3, CD2, etc.) .)
      • Klonalitet som bevisas av uttryck av kappa eller lambda lätt kedja (typiskt svagt uttryck av immunoglobulin) eller annan genetisk metod (t.ex. immunglobulin tung kedja variabel [IGHV] analys)
      • OBS: splenomegali, hepatomegali eller lymfadenopati krävs inte för diagnos av KLL
    • Innan diagnos av KLL eller SLL måste mantelcellslymfom uteslutas genom att visa en negativ fluorescerande in situ hybridisering (FISH) analys för t(11;14) (immunoglobulin H [IgH]/cyklin D1 [CCND1]) på perifert blod eller vävnadsbiopsi eller negativa immunhistokemiska färgningar för cyklin D1 på involverad vävnadsbiopsi

• Patienter måste tidigare behandlats med minst en tidigare behandlingslinje; UNDANTAG: KLL-patienter med Richters transformation eller Hodgkin-transformation behöver inte tidigare terapi för att registrera

  • NOTERA:

    • Tidigare kemoterapi eller biologisk ny terapi eller anti-cancer monoklonala antikroppsbaserad terapi för behandling av KLL kommer att övervägas tidigare terapi; Nutraceutiska behandlingar utan fastställd nytta av KLL (som epigallocatechin gallate eller EGCG, som finns i grönt te eller andra örtbehandlingar) kommer inte att betraktas som "tidigare behandling"
    • Tidigare oral kortikosteroidbehandling för en annan indikation än KLL kommer inte att betraktas som "tidigare behandling"
    • Tidigare användning av kortikosteroider i kombination med annan terapi för behandling av autoimmuna komplikationer av KLL utgör tidigare terapi för KLL

• KLL/SLL-patienter måste ha progressiv sjukdom med någon av följande egenskaper baserat på standardkriterier för behandling enligt definition av NCI-Working Group (WG) 1996

  • Symtomatisk KLL som kännetecknas av något av följande:

    • Viktminskning >= 10 % under de senaste 6 månaderna
    • Extrem trötthet tillskriven KLL
    • Feber >= 100,5 grader Fahrenheit (F) i 2 veckor utan tecken på infektion
    • Dränkande nattliga svettningar utan tecken på infektion
  • Bevis på progressiv benmärgssvikt med hemoglobin =< 11 g/dL eller trombocytantal =< 100 x 10^9/L
  • Symtomatisk eller progressiv lymfadenopati, splenomegali eller hepatomegali
  • Notera: markerad hypogammaglobulinemi eller utveckling av ett monoklonalt protein i frånvaro av något av ovanstående kriterier för aktiv sjukdom är inte tillräckliga för protokollbehandling ELLER biopsibeprövad Richters transformation eller Hodgkin-transformation av CLL; OBS: både obehandlade och tidigare behandlade patienter i denna kategori kan registreras; de behöver inte uppfylla kriterierna för progressiv sjukdom i första kulan så länge som mätbar sjukdom kan detekteras med positronemissionstomografi (PET)/datortomografi (CT) eller CT (>= 1,5 cm i diameter)
• ENDAST LÅGGRAD B-NHL-PATIENTER

• Histologiskt bekräftat återfall (svar på senaste behandling >= 6 månaders varaktighet) eller refraktärt (inget svar på senaste behandling eller svarsvaraktighet < 6 månader) indolent/låggradig B-cell NHL; OBSERVERA: om patienten har fått anti-PD-1 eller anti-PDL-1 tidigare, kontakta studiestolen

  • Follikulärt lymfom, grad 1, 2 och 3
  • Extranodal marginalzon B-cellslymfom av mucosa-associerad lymfoidvävnad (MALT) typ
  • Mjält- och nodal marginalzonslymfom
  • Lymfoplasmacytiskt lymfom inklusive Waldenström makroglobulinemi
• Mätbar sjukdom (minst 1 lesion på >= 1,5 cm i diameter) som detekteras med CT eller CT-bilder av PET/CT; OBS: patienter med Waldenström makroglobulinemi behöver inte ha mätbar sjukdom med CT eller PET/CT om monoklonalt protein kan detekteras med serumproteinelektrofores och/eller immunglobulin M (IgM) nivå är minst 2 gånger den övre normalgränsen
• CLL ENDAST MED RICHTERS TRANSFORMATION (ARM C).
• KLL-diagnos bekräftad som har biopsi-bevisat Richters transformation; OBS: både obehandlade och tidigare behandlade patienter i denna kategori kan registreras så länge som mätbar sjukdom kan detekteras med PET/CT eller CT (>= 1,5 cm i diameter)
• ALLA PATIENTER
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1
• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (erhållen =< 14 dagar före registrering)
• Trombocytantal >= 25 x 10^9/L (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Absolut antal neutrofiler >= 0,5 x 10^9/L (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) såvida det inte beror på Gilberts sjukdom; om total bilirubin är > 1,5 x ULN, bör ett direkt bilirubin utföras och måste vara =< övre normalgräns (erhållen =< 14 dagar före registrering)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT]) eller alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X ULN (erhållen =< 14 dagar före registrering)
• Negativt graviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för kvinnor i fertil ålder
• Ge informerat skriftligt samtycke

• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)

  • Obs: Under den aktiva övervakningsfasen av en studie (dvs aktiv behandling och observation) måste deltagarna vara villiga att återvända till den medgivande institutionen för uppföljning
• Villig att tillhandahålla benmärgs-, vävnads- och blodprover för korrelativa forskningsändamål
• Måste ha misslyckats eller inte kunna tolerera eller vägrat andra tillgängliga effektiva terapier som godkänts av Food and Drug Administration (FDA); OBS: Patienter bör inte ha andra behandlingsalternativ som anses botande

Exklusions kriterier:

• För närvarande deltar i eller har deltagit i en studie av ett undersökningsmedel eller använder en undersökningsenhet =< 28 dagar före registrering

• Får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av systemisk immunsuppressiv terapi =< 7 dagar före registrering; UNDANTAG:

  • Låga doser av steroider (=< 20 mg prednison eller motsvarande dos av annan steroid/dag)
  • Tidigare användning av kortikosteroider är tillåten
  • Efter påbörjad behandling med MK-3475 kan steroid användas för behandling av potentiella immunmedierade biverkningar (AE) under mindre än 8 veckors behandling
  • Topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption) är tillåtna
• Tidigare anti-cancer monoklonal antikropp =< 28 dagar före registrering eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare

• Tidigare kemoterapi eller strålbehandling =< 14 dagar före registrering eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel

  • Obs: ämnen med =< grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
  • Obs: om patienten genomgått en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas

• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling; UNDANTAG (dessa följande undantag är tillåtna för att registrera sig i den här provperioden):

  • Basalcellscancer eller skivepitelcancer eller melanom i huden som har genomgått eller kommer att genomgå potentiellt botande terapi
  • In situ livmoderhalscancer som har genomgått eller kommer att genomgå potentiellt botande terapi

• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling inom de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt svår autoimmun sjukdom/syndrom som tidigare varit svårt att kontrollera; UNDANTAG:

  • Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel
  • Försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas från studien
  • Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonsubstitution, diabetes eller Sjögrens syndrom är tillåtna för studien
  • Patienter som har ett positivt Coombs-test men inga tecken på hemolys är tillåtna för deltagande
  • Patienter med psoriasis som inte behöver systemisk behandling får delta
  • Tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att registrera sig
• Bevis på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi; OBS: när infektionen är kontrollerad tillåts patienter för denna studie
• Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda är okända:

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor
  • Män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel med början från förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• Känt för att vara positivt med humant immunbristvirus (HIV).

• Känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras); OBS: patienter med aktiv hepatit B definierad av hepatit B ytantigenpositivitet eller kärnantikroppspositivitet i närvaro av hepatit B deoxiribonukleinsyra (DNA) är inte berättigade till denna studie; patienter med en positiv hepatit B-kärnantikropp men med negativ hepatit B-DNA kan delta, men måste ha hepatitserologier och hepatit B-DNA som regelbundet övervakas av den behandlande läkaren

  • OBS: intravenöst immunglobulin (IVIG) kan orsaka en falsk positiv hepatit B-serologi; om patienter som får rutin IVIG har kärnantikropps- eller ytantigenpositivitet utan tecken på aktiv viremi (negativ hepatit B-DNA) kan de fortfarande delta i studien, men bör ha hepatitserologier och hepatit B-DNA övervakat regelbundet av den behandlande läkaren
• Fick ett levande vaccin =< 30 dagar före registrering
• New York Heart Association klassificering III eller IV kardiovaskulär sjukdom eller nyligen genomförd hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris eller hjärtarytmi (< 30 dagar)
• Aktivt lymfom i centrala nervsystemet (CNS) eller involvering av cerebrospinalvätska med maligna lymfomceller som kräver terapi
• Har en kliniskt signifikant koagulopati enligt utredarens bedömning
• Har fått en allogen stamcellstransplantation
• CLL-ARMAR (ARM A och ARM C) FÖR KOMBINATIONSTERAPI INKLUSIVE IBRUTINIB eller IDELALISIB:
• Tar kroniskt en stark cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A) hämmare eller inducerare och kan inte bytas till ett alternativt medel minst 7 dagar före idelalisib eller ibrutinib initiering som enligt utredare/behandlande läkare utesluter användning av antingen Ibrutinib eller Idelalisib; försiktighet rekommenderas för patienter som tar måttliga hämmare av CYP3A
• CLL ARMAR (ARM A och ARM C) FÖR KOMBINATIONSTERAPI INKLUSIVE IDELALISIB ARM:
• Tar kroniskt ett känsligt CYP3A-substrat eller ett CYP3A-substrat med ett smalt terapeutiskt index och kan inte bytas till ett alternativt medel minst 7 dagar före studiestart som enligt utredare/behandlande läkares uppfattning utesluter användning av idelalisib
• En historia av kronisk diarré, kolit eller tarmperforation som enligt utredarens uppfattning utesluter användning av idelalisib