Pembrolizumab samotný nebo s idelalisibem nebo ibrutinibem při léčbě pacientů s relapsující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémií nebo jinými non-Hodgkinovými lymfomy z B-buněk nízkého stupně

Kritéria pro zařazení:

• POUZE PACIENTI CLL/SLL (ARMA A).

• Diagnóza CLL podle kritérií National Cancer Institute (NCI) nebo SLL podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO); to zahrnuje předchozí dokumentaci:

  • Biopticky prokázaný malý lymfocytární lymfom popř

  • Diagnóza CLL podle kritérií pracovní skupiny NCI, jak dokládají všechny následující skutečnosti:

    • Počet B buněk v periferní krvi > 5 x 10^9/l sestávající z malých až středně velkých lymfocytů

    • Imunofenotypizace v souladu s CLL definovaná jako:

      • Převažující populace lymfocytů sdílí jak antigeny B-buněk (shluk diferenciace [CD]19, CD20 [typicky slabá exprese] nebo CD23), tak i CD5 v nepřítomnosti jiných pan-T-buněčných markerů (CD3, CD2 atd. .)
      • Klonalita doložená expresí lehkého řetězce kappa nebo lambda (typicky slabá exprese imunoglobulinu) nebo jinou genetickou metodou (např. analýza variabilního těžkého řetězce imunoglobulinu [IGHV])
      • POZNÁMKA: Pro diagnostiku CLL není vyžadována splenomegalie, hepatomegalie nebo lymfadenopatie
    • Před diagnostikou CLL nebo SLL je nutné vyloučit lymfom z plášťových buněk prokázáním negativní fluorescenční in situ hybridizační analýzy (FISH) na t(11;14) (imunoglobulin H [IgH]/cyklin D1 [CCND1]) na biopsii periferní krve nebo tkáně nebo negativní imunohistochemická barvení na cyklin D1 na biopsii příslušné tkáně

• Pacienti musí být předtím léčeni alespoň jednou předchozí linií terapie; VÝJIMKA: Pacienti s CLL s Richterovou transformací nebo Hodgkinovou transformací nepotřebují k zařazení do léčby předchozí terapii

  • POZNÁMKA:

    • Předchozí chemoterapie nebo nová biologická terapie nebo terapie založená na protirakovinných monoklonálních protilátkách pro léčbu CLL budou považovány za předchozí terapii; Nutraceutické léčby bez prokázaného přínosu u CLL (jako je epigalokatechin galát nebo EGCG, který se nachází v zeleném čaji nebo jiné bylinné léčbě) nebudou považovány za „předchozí léčbu“
    • Předchozí léčba perorálními kortikosteroidy pro jinou indikaci než CLL nebude považována za „předchozí léčbu“
    • Předchozí použití kortikosteroidů v kombinaci s jinou terapií k léčbě autoimunitních komplikací CLL představuje předchozí terapii CLL

• Pacienti s CLL/SLL musí mít progresivní onemocnění s některou z následujících charakteristik založených na standardních kritériích pro léčbu, jak jsou definována NCI-Working Group (WG) 1996

  • Symptomatická CLL charakterizovaná jedním z následujících:

    • Úbytek hmotnosti >= 10 % za posledních 6 měsíců
    • Extrémní únava připisovaná CLL
    • Horečky >= 100,5 stupně Fahrenheita (F) po dobu 2 týdnů bez známek infekce
    • Smáčení nočního pocení bez známek infekce
  • Důkaz progresivního selhání kostní dřeně s hemoglobinem =< 11 g/dl nebo počtem krevních destiček =< 100 x 10^9/l
  • Symptomatická nebo progresivní lymfadenopatie, splenomegalie nebo hepatomegalie
  • Poznámka: výrazná hypogamaglobulinémie nebo vývoj monoklonálního proteinu při absenci některého z výše uvedených kritérií pro aktivní onemocnění nejsou dostatečné pro protokolární terapii NEBO biopsií prokázanou Richterovu transformaci nebo Hodgkinovu transformaci CLL; POZNÁMKA: do této kategorie mohou být zařazeni neléčení i dříve léčení pacienti; nemusí splňovat kritéria progresivního onemocnění v první odrážce, pokud lze měřitelné onemocnění detekovat pomocí pozitronové emisní tomografie (PET)/počítačové tomografie (CT) nebo CT (>= 1,5 cm v průměru)
• POUZE PACIENTI NÍZKÉHO STUPNĚ B-NHL

• Histologicky potvrzený relabující (odpověď na poslední léčbu >= 6 měsíců trvání) nebo refrakterní (žádná odpověď na poslední léčbu nebo trvání odpovědi < 6 měsíců) indolentní/nízký stupeň B lymfocytární NHL; POZNÁMKA: Pokud pacient již dříve dostával anti-PD-1 nebo anti-PDL-1, poraďte se se studijním předsedou

  • Folikulární lymfom, stupeň 1, 2 a 3
  • Extranodální B-buněčný lymfom marginální zóny typu slizniční lymfoidní tkáně (MALT).
  • Lymfom okrajové zóny sleziny a uzlin
  • Lymfoplasmacytický lymfom včetně Waldenstromovy makroglobulinémie
• Měřitelné onemocnění (alespoň 1 léze o průměru >= 1,5 cm) zjištěné pomocí CT nebo CT snímků PET/CT; POZNÁMKA: U pacientů s Waldenstromovou makroglobulinémií se nevyžaduje, aby měli měřitelné onemocnění pomocí CT nebo PET/CT, pokud je monoklonální protein detekovatelný elektroforézou sérových proteinů a/nebo hladina imunoglobulinu M (IgM) je alespoň 2násobkem horní hranice normálu
• CLL POUZE S RICHTEROVOU TRANSFORMACÍ (ARM C).
• Diagnóza CLL potvrzena jako biopsií prokázaná Richterova transformace; POZNÁMKA: do této kategorie mohou být zařazeni neléčení i dříve léčení pacienti, pokud lze měřitelné onemocnění detekovat pomocí PET/CT nebo CT (>= 1,5 cm v průměru)
• VŠECHNY PACIENTY
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (získáno =< 14 dní před registrací)
• Počet krevních destiček >= 25 x 10^9/l (získáno =< 14 dní před registrací)
• Absolutní počet neutrofilů >= 0,5 x 10^9/l (získáno =< 14 dní před registrací)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normy (ULN), pokud není způsoben Gilbertovou chorobou; pokud je celkový bilirubin > 1,5 x ULN, měl by být proveden přímý bilirubin, který musí být =< horní hranice normálu (získáno =< 14 dní před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) nebo alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN (získáno =< 14 dní před registrací)
• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Poskytněte informovaný písemný souhlas

• Ochota vrátit se do zapisující instituce pro následnou kontrolu (během fáze aktivního monitorování studie)

  • Poznámka: Během fáze aktivního monitorování studie (tj. aktivní léčba a pozorování) musí být účastníci ochotni vrátit se do schvalující instituce za účelem sledování
• Ochota poskytnout vzorky kostní dřeně, tkáně a krve pro účely korelačního výzkumu
• Musí selhat nebo být neschopný tolerovat nebo odmítnout jiné dostupné účinné terapie schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA); POZNÁMKA: Pacienti by neměli mít jiné možnosti léčby považované za léčebné

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastníte nebo se účastnili studie zkoumající látky nebo používající zkušební zařízení =< 28 dní před registrací

• Příjem systémové léčby steroidy nebo jakékoli jiné formy systémové imunosupresivní léčby = < 7 dní před registrací; VÝJIMKY:

  • Nízké dávky steroidů (=< 20 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiného steroidu/den)
  • Předchozí užívání kortikosteroidů je povoleno
  • Po zahájení terapie MK-3475 lze steroid použít k léčbě potenciálních imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků (AE) po dobu kratší než 8 týdnů terapie
  • Topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí) jsou povoleny
• Předchozí protirakovinná monoklonální protilátka =< 28 dní před registrací nebo která se nezotavila (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve

• Předchozí chemoterapie nebo radiační terapie =< 14 dní před registrací nebo který se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence

• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; VÝJIMKY (pro přihlášení do této zkušební verze jsou povoleny tyto následující výjimky):

  • Bazaliom nebo spinocelulární karcinom nebo melanom kůže, který podstoupil nebo podstoupí potenciálně kurativní terapii
  • In situ rakovina děložního čípku, která prošla nebo podstoupí potenciálně kurativní terapii

• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo zdokumentovaná anamnéza klinicky závažného autoimunitního onemocnění/syndromu, které bylo v minulosti obtížné kontrolovat; VÝJIMKY:

  • Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií
  • Jedinci, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatancií nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni
  • Pro studii jsou povoleny subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci, diabetem nebo Sjogrenovým syndromem
  • Pacienti, kteří mají pozitivní Coombsův test, ale nemají známky hemolýzy, se mohou zúčastnit
  • Účast pacientů s psoriázou nevyžadující systémovou léčbu je povolena
  • Podmínky, u kterých se neočekává, že se budou opakovat, pokud není externí spouštěč aktivován, se mohou zaregistrovat
• Důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu; POZNÁMKA: Když je infekce pod kontrolou, pacienti mohou tuto studii provádět
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

• Známá aktivní hepatitida B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV]); POZNÁMKA: pacienti s aktivní hepatitidou B definovanou pozitivitou povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivitou jádrových protilátek v přítomnosti deoxyribonukleové kyseliny (DNA) hepatitidy B nejsou způsobilí pro tuto studii; mohou se účastnit pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B, ale s negativní DNA hepatitidy B, ale musí mít sérologické vyšetření hepatitidy a DNA hepatitidy B pravidelně monitorováno ošetřujícím lékařem

  • POZNÁMKA: intravenózní imunoglobulin (IVIG) může způsobit falešně pozitivní sérologii hepatitidy B; pokud mají pacienti, kteří dostávají rutinní IVIG, pozitivitu jádrových protilátek nebo povrchových antigenů bez průkazu aktivní virémie (negativní DNA hepatitidy B), mohou se přesto studie zúčastnit, ale měli by mít sérologické vyšetření hepatitidy a DNA hepatitidy B pravidelně monitorováno ošetřujícím lékařem
• Obdrželi živou vakcínu =< 30 dní před registrací
• Kardiovaskulární onemocnění klasifikace III nebo IV podle New York Heart Association nebo nedávný infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie (< 30 dnů)
• Aktivní lymfom centrálního nervového systému (CNS) nebo postižení mozkomíšního moku buňkami maligního lymfomu, které vyžaduje terapii
• Má klinicky významnou koagulopatii podle hodnocení zkoušejícího
• Absolvoval alogenní transplantaci kmenových buněk
• CLL RAMENA (RAME A a ARM C) PRO KOMBINOVANOU TERAPII VČETNĚ IBRUTINIBU nebo IDELALISIBU:
• Chronicky užívá silný inhibitor nebo induktor cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A) a nemůže být převeden na alternativní látku alespoň 7 dní před zahájením léčby idelalisibem nebo ibrutinibem, což podle názoru zkoušejícího/ošetřujícího lékaře vylučuje použití buď Ibrutinibu nebo Idelalisibu; u pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A se doporučuje opatrnost
• PAŽE CLL (PAŽE A a PAŽE C) PRO KOMBINOVANOU TERAPII VČETNĚ IDELALISIBOVÉ PAŽE:
• Chronicky užívá citlivý substrát CYP3A nebo substrát CYP3A s úzkým terapeutickým indexem a nemůže být převeden na alternativní látku alespoň 7 dní před zahájením studie, což podle názoru zkoušejícího/ošetřujícího lékaře znemožňuje použití idelalisibu
• Anamnéza chronického průjmu, kolitidy nebo perforace střeva, které podle názoru zkoušejícího znemožňují použití idelalisibu