Pembrolizumab 单独或与 Idelalisib 或 Ibrutinib 一起治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或其他低级别 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者

纳入标准：

• 仅限 CLL/SLL 患者（A 组）

• 根据国家癌症研究所 (NCI) 标准诊断为 CLL 或根据世界卫生组织 (WHO) 标准诊断为 SLL；这包括以前的文档：

  • 活检证实的小淋巴细胞淋巴瘤或

  • 根据 NCI 工作组标准诊断 CLL，并通过以下所有证据证明：

    • 外周血 B 细胞计数 > 5 x 10^9/L，由小到中等大小的淋巴细胞组成

    • 与 CLL 一致的免疫表型定义为：

      • 在没有其他泛 T 细胞标记物（CD3、CD2 等）的情况下，主要淋巴细胞群共享 B 细胞抗原（分化簇 [CD]19、CD20 [通常暗淡表达] 或 CD23）和 CD5 .)
      • 通过 kappa 或 lambda 轻链表达（通常是暗淡的免疫球蛋白表达）或其他遗传方法（例如 免疫球蛋白重链变量 [IGHV] 分析）
      • 注意：诊断 CLL 不需要脾肿大、肝肿大或淋巴结肿大
    • 在诊断 CLL 或 SLL 之前，必须通过外周血或组织活检的 t(11;14)（免疫球蛋白 H [IgH]/细胞周期蛋白 D1 [CCND1]）荧光原位杂交 (FISH) 分析呈阴性来排除套细胞淋巴瘤或受累组织活检细胞周期蛋白 D1 免疫组织化学染色阴性

• 患者之前必须接受过至少一种先前的治疗；例外：具有里氏转化或霍奇金转化的 CLL 患者不需要预先治疗即可入组

  • 笔记：

    • 用于治疗 CLL 的先前化学疗法或生物新疗法或基于抗癌单克隆抗体的疗法将被视为先前疗法；对 CLL 没有确定益处的营养治疗（例如表没食子儿茶素没食子酸酯或 EGCG，存在于绿茶或其他草药治疗中）将不被视为“先前治疗”
    • 针对 CLL 以外的适应症的既往口服皮质类固醇治疗将不被视为“既往治疗”
    • 既往使用皮质类固醇联合其他疗法治疗 CLL 自身免疫并发症确实构成 CLL 的既往疗法

• 根据 1996 年 NCI 工作组 (WG) 定义的标准治疗标准，CLL/SLL 患者必须患有具有以下任一特征的进行性疾病

  • 具有以下任何一项特征的症状性 CLL：

    • 在过去 6 个月内体重减轻 >= 10%
    • CLL 引起的极度疲劳
    • 发烧 >= 100.5 华氏度 (F) 2 周，无感染证据
    • 没有感染证据的盗汗
  • 血红蛋白 =< 11 g/dL 或血小板计数 =< 100 x 10^9/L 的进行性骨髓衰竭的证据
  • 有症状或进行性淋巴结肿大、脾肿大或肝肿大
  • 注意：在没有任何上述活动性疾病标准的情况下，明显的低丙种球蛋白血症或单克隆蛋白的发展不足以进行方案治疗或活检证明 CLL 的里氏转化或霍奇金转化；注意：该类别中未经治疗和既往治疗的患者均可入组；只要可以通过正电子发射断层扫描 (PET)/计算机断层扫描 (CT) 或 CT（>= 1.5 厘米直径）检测到可测量的疾病，他们就不需要满足第一条中的进行性疾病标准
• 仅限低级别 B-NHL 患者

• 经组织学证实的复发（对最后一次治疗有反应 >= 6 个月持续时间）或难治性（对最后一次治疗无反应或反应持续时间 < 6 个月）惰性/低级别 B 细胞 NHL；注意：如果患者之前接受过抗 PD-1 或​​抗 PDL-1，请咨询学习椅

  • 滤泡性淋巴瘤，1、2 和 3 级
  • 黏膜相关淋巴组织 (MALT) 型结外边缘区 B 细胞淋巴瘤
  • 脾脏和结节边缘区淋巴瘤
  • 淋巴浆细胞性淋巴瘤，包括华氏巨球蛋白血症
• 通过 CT 或 PET/CT 的 CT 图像检测到的可测量疾病（至少 1 个直径 >= 1.5 cm 的病灶）；注意：如果通过血清蛋白电泳检测到单克隆蛋白和/或免疫球蛋白 M (IgM) 水平至少是正常值上限的 2 倍，则 Waldenstrom 巨球蛋白血症患者无需通过 CT 或 PET/CT 检测到可测量的疾病
• CLL WITH RICHTER's TRANSFORMATION (ARM C) ONLY
• CLL诊断确认为有活检证实的里氏转化；注意：只要可以通过 PET/CT 或 CT 检测到可测量的疾病（>= 1.5 cm 直径），就可以招募该类别中未经治疗和先前治疗过的患者
• 所有患者
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
• 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 >= 60 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的受试者（获得 =< 注册前 14 天）
• 血小板计数 >= 25 x 10^9/L（在注册前 =< 14 天获得）
• 中性粒细胞绝对计数 >= 0.5 x 10^9/L（在注册前 =< 14 天获得）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非是由于吉尔伯特病；如果总胆红素 > 1.5 x ULN，则应进行直接胆红素测定，并且必须 =< 正常上限（在注册前 =< 14 天获得）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）或丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X ULN（在注册前 =< 14 天获得）
• 妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的女性
• 提供知情的书面同意

• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）

  • 注意：在研究的主动监测阶段（即主动治疗和观察），参与者必须愿意返回同意机构进行随访
• 愿意为相关研究提供骨髓、组织和血液样本
• 必须失败或无法耐受或拒绝其他可用的食品和药物管理局 (FDA) 批准的有效疗法；注意：患者不应该有其他治疗方案被认为是治愈性的

排除标准：

• 当前参与或已经参与研究药物的研究或使用研究设备 =< 注册前 28 天

• 在注册前接受全身类固醇治疗或任何其他形式的全身免疫抑制治疗 =< 7 天；例外情况：

  • 低剂量类固醇（=< 20 毫克强的松或等效剂量的其他类固醇/天）
  • 允许以前使用皮质类固醇
  • 开始 MK-3475 治疗后，类固醇可用于治疗少于 8 周的潜在免疫介导不良事件 (AE)
  • 允许局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）
• 既往抗癌单克隆抗体 =< 注册前 28 天或尚未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即 =< 1 级或基线）

• 既往化疗或放疗 =< 注册前 14 天或未从先前给药药物引起的不良事件中恢复（即 =< 1 级或基线）

  • 注意：患有 =< 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复

• 已知的其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤；例外情况（允许以下例外情况参加此试验）：

  • 已经或将要接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或黑色素瘤
  • 已经或将要接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌

• 在过去 3 个月内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或过去难以控制的临床严重自身免疫性疾病/综合征的记录病史；例外情况：

  • 患有白癜风或已解决的儿童哮喘/特应性疾病的受试者将是该规则的例外
  • 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外
  • 甲状腺功能减退症在激素替代疗法、糖尿病或干燥综合征方面稳定的受试者被允许参加该研究
  • Coombs 试验呈阳性但无溶血证据的患者可参加
  • 允许不需要全身治疗的银屑病患者参加
  • 在没有外部触发的情况下预计不会发生的情况允许注册
• 间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据
• 需要全身治疗的活动性感染；注意：当感染得到控制时，允许患者参加这项研究
• 已知的精神或药物滥用障碍会干扰配合试验的要求

• 以下任何一项，因为本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、诱变和致畸作用未知：

  • 孕妇
  • 哺乳期妇女
  • 从预筛查或筛查访视开始到最后一次试验治疗后 120 天，不愿采取充分避孕措施的育龄男性或女性
• 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性

• 已知活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [RNA] [定性]）；注意：在乙型肝炎脱氧核糖核酸 (DNA) 存在的情况下，由乙型肝炎表面抗原阳性或核心抗体阳性定义的活动性乙型肝炎患者不符合本研究的条件；乙型肝炎核心抗体阳性但乙型肝炎 DNA 阴性的患者可以参加，但必须由主治医师定期监测肝炎血清学和乙型肝炎 DNA

  • 注意：静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 可导致乙型肝炎血清学假阳性；如果接受常规 IVIG 的患者核心抗体或表面抗原呈阳性但没有活动性病毒血症的证据（乙型肝炎 DNA 阴性），他们仍可参加研究，但应由治疗医师定期监测肝炎血清学和乙型肝炎 DNA
• 接种活疫苗 =< 注册前 30 天
• 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心血管疾病或近期心肌梗塞或不稳定型心绞痛或心律失常（< 30 天）
• 活动性中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤或脑脊液受累并伴有需要治疗的恶性淋巴瘤细胞
• 根据研究者的评估，有临床意义的凝血病
• 已接受同种异体干细胞移植
• 用于包括 IBRUTINIB 或 IDELALISIB 在内的联合治疗的 CLL ARMS（ARM A 和 ARM C）：
• 长期服用强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A) 抑制剂或诱导剂，并且在 idelalisib 或依鲁替尼开始前至少 7 天不能转换为研究者/治疗医生认为排除的替代药物使用 Ibrutinib 或 Idelalisib；建议服用中度 CYP3A 抑制剂的患者谨慎
• 用于包括 IDELALISIB ARM 在内的联合治疗的 CLL ARMS（ARM A 和 ARM C）：
• 长期服用敏感的 CYP3A 底物或具有窄治疗指数的 CYP3A 底物，并且在研究开始前至少 7 天不能转换为替代药物，研究者/治疗医生认为排除了 idelalisib 的使用
• 慢性腹泻、结肠炎或肠穿孔的病史，研究者认为排除了 idelalisib 的使用