Pembrolizumab solo o con idelalisib o ibrutinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante o resistente al tratamiento u otros linfomas no Hodgkin de células B de bajo grado

Criterios de inclusión:

• PACIENTES CON CLL/SLL (BRAZO A) SOLAMENTE

• Diagnóstico de CLL según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) o SLL según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS); esto incluye documentación previa de:

  • Linfoma de linfocitos pequeños comprobado por biopsia o

  • Diagnóstico de CLL de acuerdo con los criterios del grupo de trabajo del NCI como lo demuestra todo lo siguiente:

    • Recuento de células B en sangre periférica > 5 x 10^9/L que consta de linfocitos de tamaño pequeño a moderado

    • Inmunofenotipificación consistente con CLL definida como:

      • La población predominante de linfocitos comparte tanto antígenos de células B (grupo de diferenciación [CD] 19, CD20 [típicamente expresión tenue] o CD23) como CD5 en ausencia de otros marcadores de células T (CD3, CD2, etc. .)
      • Clonalidad evidenciada por la expresión de cadenas ligeras kappa o lambda (típicamente expresión tenue de inmunoglobulina) u otro método genético (p. análisis de cadena pesada variable de inmunoglobulina [IGHV])
      • NOTA: no se requieren esplenomegalia, hepatomegalia o linfadenopatía para el diagnóstico de CLL
    • Antes de diagnosticar CLL o SLL, se debe excluir el linfoma de células del manto demostrando un análisis de hibridación in situ fluorescente (FISH) negativo para t(11;14) (inmunoglobulina H [IgH]/ciclina D1 [CCND1]) en sangre periférica o biopsia de tejido o tinciones inmunohistoquímicas negativas para ciclina D1 en biopsia de tejido afectado

• Los pacientes deben ser tratados previamente con al menos una línea de terapia previa; EXCEPCIÓN: los pacientes con CLL con transformación de Richter o transformación de Hodgkin no necesitan terapia previa para inscribirse

  • NOTA:

    • Se considerará terapia previa la quimioterapia anterior o la terapia biológica novedosa o la terapia basada en anticuerpos monoclonales contra el cáncer para el tratamiento de la CLL; los tratamientos nutracéuticos sin beneficios establecidos en la CLL (como el galato de epigalocatequina o EGCG, que se encuentra en el té verde u otros tratamientos a base de hierbas) no se considerarán "tratamiento previo"
    • La terapia anterior con corticosteroides orales para una indicación distinta de la CLL no se considerará "tratamiento previo"
    • El uso previo de corticosteroides en combinación con otra terapia para el tratamiento de las complicaciones autoinmunes de la LLC constituye una terapia previa para la LLC.

• Los pacientes con CLL/SLL deben tener una enfermedad progresiva con cualquiera de las siguientes características según los criterios estándar de tratamiento definidos por el NCI-Working Group (WG) 1996

  • LLC sintomática caracterizada por cualquiera de los siguientes:

    • Pérdida de peso >= 10% en los últimos 6 meses
    • Fatiga extrema atribuida a LLC
    • Fiebre >= 100.5 grados Fahrenheit (F) durante 2 semanas sin evidencia de infección
    • Sudores nocturnos empapados sin evidencia de infección.
  • Evidencia de insuficiencia progresiva de la médula ósea con hemoglobina =< 11 g/dL o recuento de plaquetas =< 100 x 10^9/L
  • Linfadenopatía sintomática o progresiva, esplenomegalia o hepatomegalia
  • Nota: la hipogammaglobulinemia marcada o el desarrollo de una proteína monoclonal en ausencia de cualquiera de los criterios anteriores para la enfermedad activa no son suficientes para la terapia de protocolo O la transformación de Richter o la transformación de Hodgkin de la CLL comprobada por biopsia; NOTA: tanto los pacientes no tratados como los tratados previamente en esta categoría pueden inscribirse; no necesitan cumplir con los criterios de enfermedad progresiva en la primera viñeta siempre que la enfermedad medible pueda detectarse mediante tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC) o TC (>= 1,5 cm de diámetro)
• SOLO PACIENTES DE BAJO GRADO B-NHL

• LNH de células B indolente/de bajo grado confirmado histológicamente en recaída (respuesta al último tratamiento >= 6 meses de duración) o refractario (sin respuesta al último tratamiento o duración de la respuesta < 6 meses); NOTA: si el paciente ha recibido previamente anti-PD-1 o anti-PDL-1 consultar con el presidente del estudio

  • Linfoma folicular, grados 1, 2 y 3
  • Linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar del tipo de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
  • Linfoma esplénico y de la zona marginal ganglionar
  • Linfoma linfoplasmocitario, incluida la macroglobulinemia de Waldenstrom
• Enfermedad medible (al menos 1 lesión de >= 1,5 cm de diámetro) detectada por TC o las imágenes de TC de la PET/TC; NOTA: no se requiere que los pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom tengan una enfermedad medible mediante TC o PET/TC si la proteína monoclonal es detectable mediante electroforesis de proteína sérica y/o el nivel de inmunoglobulina M (IgM) es al menos 2 veces el límite superior de lo normal
• LLC CON TRANSFORMACIÓN DE RICHTER (BRAZO C) SOLAMENTE
• Diagnóstico de LLC confirmado como transformación de Richter comprobada por biopsia; NOTA: tanto los pacientes no tratados como los tratados previamente en esta categoría pueden inscribirse siempre que se pueda detectar una enfermedad medible mediante PET/CT o CT (>= 1,5 cm de diámetro)
• TODOS LOS PACIENTES
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional (obtenidos =< 14 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas >= 25 x 10^9/L (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 0,5 x 10^9/L (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (ULN) a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert; si la bilirrubina total es > 1,5 x ULN, se debe realizar una bilirrubina directa y debe ser =< límite superior de lo normal (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) o alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]) =< 2,5 X ULN (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Proporcionar consentimiento informado por escrito

• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la Fase de Monitoreo Activo del estudio)

  • Nota: Durante la Fase de Monitoreo Activo de un estudio (es decir, tratamiento activo y observación), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución que dio su consentimiento para el seguimiento.
• Dispuesto a proporcionar muestras de médula ósea, tejido y sangre para fines de investigación correlativos
• Debe haber fallado o ser incapaz de tolerar o rechazar otras terapias efectivas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) disponibles; NOTA: los pacientes no deben tener otras opciones de tratamiento consideradas curativas

Criterio de exclusión:

• Participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o utilizando un dispositivo en investigación = < 28 días antes del registro

• Recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora sistémica = < 7 días antes del registro; EXCEPCIONES:

  • Dosis bajas de esteroides (=< 20 mg de prednisona o dosis equivalente de otro esteroide/día)
  • Se permite el uso previo de corticoides
  • Después del inicio de la terapia con MK-3475, el esteroide se puede usar para el manejo de posibles eventos adversos (EA) mediados por el sistema inmunitario durante menos de 8 semanas de terapia.
  • Se permiten los corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima).
• Anticuerpo monoclonal anticanceroso previo = < 28 días antes del registro o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes

• Quimioterapia o radioterapia previa = < 14 días antes del registro o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: los sujetos con =< neuropatía de grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia

• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; EXCEPCIONES (las siguientes excepciones están permitidas para inscribirse en este ensayo):

  • Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas o melanoma de la piel que se ha sometido o se someterá a una terapia potencialmente curativa
  • Cáncer cervicouterino in situ que se ha sometido o se someterá a un tratamiento potencialmente curativo

• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad/síndrome autoinmune clínicamente grave difícil de controlar en el pasado; EXCEPCIONES:

  • Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla.
  • Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio.
  • Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal, diabetes o síndrome de Sjogren están permitidos para el estudio.
  • Se permite la participación de pacientes que tengan una prueba de Coombs positiva pero sin evidencia de hemólisis.
  • Se permite la participación de pacientes con psoriasis que no requieran tratamiento sistémico.
  • Las condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
• Infección activa que requiere terapia sistémica; NOTA: cuando la infección está controlada, los pacientes pueden participar en este estudio
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido se desconocen:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados desde la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba
• Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

• Hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC]); NOTA: los pacientes con hepatitis B activa definida por la positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B o la positividad del anticuerpo central en presencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) de la hepatitis B no son elegibles para este estudio; los pacientes con un anticuerpo central de hepatitis B positivo pero con ADN de hepatitis B negativo pueden participar, pero deben tener serologías de hepatitis y ADN de hepatitis B monitoreados periódicamente por el médico tratante

  • NOTA: la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) puede causar una serología de hepatitis B falsamente positiva; si los pacientes que reciben IVIG de rutina tienen anticuerpos centrales o antígenos de superficie positivos sin evidencia de viremia activa (ADN de hepatitis B negativo), aún pueden participar en el estudio, pero el médico tratante debe monitorear periódicamente las serologías de hepatitis y el ADN de hepatitis B
• Recibió una vacuna viva = < 30 días antes del registro
• Enfermedad cardiovascular de clasificación III o IV de la New York Heart Association o infarto de miocardio reciente o angina de pecho inestable o arritmia cardíaca (< 30 días)
• Linfoma activo del sistema nervioso central (SNC) o compromiso del líquido cefalorraquídeo con células de linfoma maligno que requiere tratamiento
• Tiene una coagulopatía clínicamente significativa según la evaluación del investigador
• Ha recibido un alotrasplante de células madre
• BRAZOS CLL (BRAZO A y BRAZO C) PARA TERAPIA COMBINADA, INCLUYENDO IBRUTINIB o IDELALISIB:
• Está tomando crónicamente un inhibidor o inductor potente del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A) y no se puede cambiar a un agente alternativo al menos 7 días antes del inicio de idelalisib o ibrutinib que, en opinión del investigador/médico tratante, lo excluye. utilización de Ibrutinib o Idelalisib; se recomienda precaución para pacientes que toman inhibidores moderados de CYP3A
• BRAZOS CLL (BRAZO A y BRAZO C) PARA TERAPIA COMBINADA INCLUYENDO BRAZO IDELALISIB:
• Está tomando de manera crónica un sustrato CYP3A sensible o un sustrato CYP3A con un índice terapéutico estrecho y no se puede cambiar a un agente alternativo al menos 7 días antes del inicio del estudio que, en opinión del investigador/médico tratante, impide la utilización de idelalisib
• Antecedentes de diarrea crónica, colitis o perforación intestinal que, en opinión del investigador, impide la utilización de idelalisib.