A pembrolizumab önmagában vagy idelalisibbel vagy ibrutinibbel együtt kiújult vagy refrakter krónikus limfocitás leukémiában vagy más alacsony fokú B-sejtes non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• CSAK CLL/SLL BETEGEK (A KAR)

• CLL diagnózisa a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) kritériumai szerint vagy SLL az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint; ide tartozik a korábbi dokumentáció:

  • Biopsziával igazolt kis lymphocytás limfóma ill

  • A CLL diagnosztizálása az NCI munkacsoport kritériumai szerint, amit a következők bizonyítanak:

    • A perifériás vér B-sejtszáma > 5 x 10^9/l, amely kis és közepes méretű limfocitákból áll

    • A CLL-nek megfelelő immunfenotipizálás a következőképpen definiálható:

      • A limfociták túlnyomó populációja osztja a B-sejt antigéneket (differenciálódási klaszter [CD]19, CD20 [tipikusan homályos expresszió] vagy CD23), valamint a CD5-öt más pan-T-sejt markerek (CD3, CD2 stb.) hiányában. .)
      • A kappa- vagy lambda-könnyűlánc-expresszióval (jellemzően halvány immunglobulin-expresszióval) vagy más genetikai módszerrel (pl. immunglobulin nehéz lánc variábilis [IGHV] elemzés)
      • MEGJEGYZÉS: a CLL diagnosztizálásához nem szükséges splenomegalia, hepatomegalia vagy lymphadenopathia
    • A CLL vagy SLL diagnosztizálása előtt a köpenysejtes limfómát ki kell zárni a t(11;14) negatív fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) elemzésével (immunglobulin H [IgH]/ciklin D1 [CCND1]) perifériás vér- vagy szövetbiopszián. vagy negatív immunhisztokémiai festések ciklin D1-re az érintett szövetbiopszián

• A betegeket előzőleg legalább egy korábbi terápiasorozattal kell kezelni; KIVÉTEL: A Richter- vagy Hodgkin-transzformációban szenvedő CLL-betegek nem igényelnek előzetes kezelést a felvételhez

  • JEGYZET:

    • Korábbi kemoterápia vagy új biológiai terápia vagy rákellenes monoklonális antitest alapú terápia a CLL kezelésére előzetes terápiaként tekintendő; a CLL-ben nem bizonyított előnyökkel járó táplálkozási kezelések (például epigallocatechin-gallát vagy EGCG, amely zöld teában vagy más gyógynövényes kezelésekben található) nem tekinthetők "előzetes kezelésnek".
    • A CLL-től eltérő indikációra adott korábbi orális kortikoszteroid kezelés nem minősül "előzetes kezelésnek"
    • A CLL autoimmun szövődményeinek kezelésére korábban kortikoszteroidok más terápiával kombinációban történő alkalmazása a CLL korábbi kezelését jelenti.

• A CLL/SLL-betegeknek progresszív betegségben kell szenvedniük az alábbi jellemzők bármelyikével, az NCI-Working Group (WG) 1996 által meghatározott standard kezelési kritériumok alapján

  • Tüneti CLL, amelyet a következők bármelyike ​​jellemez:

    • Súlycsökkenés >= 10% az előző 6 hónapban
    • A CLL-nek tulajdonított extrém fáradtság
    • Láz >= 100,5 Fahrenheit (F) 2 hétig fertőzés jele nélkül
    • Éjszakai izzadás, fertőzés jele nélkül
  • Progresszív csontvelő-elégtelenség bizonyítéka, ha hemoglobin = < 11 g/dl vagy vérlemezkeszám = < 100 x 10^9/l
  • Tünetekkel járó vagy progresszív lymphadenopathia, splenomegalia vagy hepatomegalia
  • Megjegyzés: kifejezett hypogammaglobulinémia vagy monoklonális fehérje kialakulása az aktív betegség fenti kritériumainak hiányában nem elegendő a protokoll terápiához VAGY biopsziával igazolt Richter- vagy Hodgkin-transzformáció a CLL-ben; MEGJEGYZÉS: ebben a kategóriában kezeletlen és korábban kezelt betegek is beírhatók; nem kell teljesíteniük a progresszív betegség kritériumait mindaddig, amíg a mérhető betegség kimutatható pozitronemissziós tomográfiával (PET) / számítógépes tomográfiával (CT) vagy CT-vel (>= 1,5 cm átmérőjű)
• CSAK ALACSONY fokú B-NHL BETEGEKNEK

• Szövettanilag igazolt relapszus (válasz az utolsó kezelésre >= 6 hónapos időtartam) vagy refrakter (nincs válasz az utolsó kezelésre vagy a válasz időtartama < 6 hónap) indolens/alacsony fokú B-sejtes NHL; MEGJEGYZÉS: ha a beteg korábban anti-PD-1 vagy anti-PDL-1 kapott, konzultáljon a tanulószékkel

  • Follikuláris limfóma, 1., 2. és 3. fokozat
  • Extranodális marginális zóna B-sejtes limfóma nyálkahártya-asszociált limfoid szövet (MALT) típusú
  • Lép- és csomóponti marginális zóna limfóma
  • Lymphoplasmacytás limfóma, beleértve a Waldenstrom makroglobulinémiát
• Mérhető betegség (legalább 1, 1,5 cm-nél nagyobb átmérőjű elváltozás) a CT vagy a PET/CT CT képei alapján; MEGJEGYZÉS: A Waldenstrom-makroglobulinémiában szenvedő betegeknek nem kell CT-vel vagy PET-vel/CT-vel mérhető betegségben szenvedniük, ha a monoklonális fehérje szérumfehérje-elektroforézissel kimutatható és/vagy az immunglobulin M (IgM) szintje legalább kétszerese a normál felső határának.
• CLL CSAK RICHTER ÁTALAKÍTÁSSAL (ARM C).
• A CLL-diagnózis megerősítette, mint a biopsziával igazolt Richter-transzformáció; MEGJEGYZÉS: ebbe a kategóriába tartozó kezeletlen és korábban kezelt betegek is besorolhatók mindaddig, amíg PET/CT vagy CT segítségével mérhető betegség kimutatható (>= 1,5 cm átmérőjű)
• MINDEN BETEG
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0 vagy 1
• Kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (megszerezve =< 14 nappal a regisztráció előtt)
• Thrombocytaszám >= 25 x 10^9/l (megszerzett = < 14 nappal a regisztráció előtt)
• Abszolút neutrofilszám >= 0,5 x 10^9/l (megszerzett = < 14 nappal a regisztráció előtt)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN), kivéve, ha Gilbert-kór miatt van; ha az összbilirubin > 1,5-szerese a normálérték felső határának, direkt bilirubinszintet kell végezni, és ennek =< a normál felső határának kell lennie (=< 14 nappal a regisztráció előtt)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) vagy alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 X ULN (megszerzett = < 14 nappal a regisztráció előtt)
• Negatív terhességi tesztet végeztek =< 7 nappal a regisztráció előtt, csak fogamzóképes korú nők számára
• Adjon tájékozott írásbeli hozzájárulást

• Hajlandó visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából (a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában)

  • Megjegyzés: A vizsgálat aktív monitorozási szakaszában (azaz aktív kezelés és megfigyelés) a résztvevőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy visszatérjenek a beleegyező intézménybe nyomon követés céljából.
• Korrelatív kutatási célokra hajlandó csontvelő-, szövet- és vérmintákat adni
• Biztosan kudarcot vallott, képtelen volt elviselni vagy visszautasítani az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) által jóváhagyott egyéb hatékony terápiákat; MEGJEGYZÉS: a betegeknek nem szabad más, gyógyítónak tekintett kezelési lehetőséget kapniuk

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgáló szerrel végzett vizsgálatban vagy vizsgálati eszközt használ =< 28 nappal a regisztráció előtt

• Szisztémás szteroid terápia vagy a szisztémás immunszuppresszív terápia bármely más formája =< 7 nappal a regisztráció előtt; KIVÉTELEK:

  • Alacsony szteroid dózisok (=< 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű egyéb szteroid/nap)
  • Kortikoszteroidok korábbi alkalmazása megengedett
  • Az MK-3475 terápia megkezdése után a szteroid alkalmazható a lehetséges immunmediált mellékhatások (AE) kezelésére 8 hetes kezelésnél rövidebb ideig
  • Helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok (minimális szisztémás felszívódás mellett) megengedettek.
• Korábbi rákellenes monoklonális antitest =< 28 nappal a regisztráció előtt, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből

• Korábbi kemoterápia vagy sugárterápia =< 14 nappal a regisztráció előtt, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből

  • Megjegyzés: a =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra
  • Megjegyzés: ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből

• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel; KIVÉTELEK (ezek a következő kivételek megengedettek ebben a próbaidőszakban):

  • Bazális sejtes karcinóma vagy laphámsejtes karcinóma vagy bőr melanoma, amely potenciálisan gyógyító terápián esett vagy fog
  • In situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át vagy fog átesni

• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében olyan klinikailag súlyos autoimmun betegség/szindróma szerepel, amelyet a múltban nehéz ellenőrizni; KIVÉTELEK:

  • Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek
  • Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknél időnként hörgőtágítókat vagy helyi szteroid injekciókat kell alkalmazni.
  • Hormonpótlásra stabilan hypothyreosisban, cukorbetegségben vagy Sjogren-szindrómában szenvedő alanyok is részt vehetnek a vizsgálatban
  • Azok a betegek, akiknek Coombs-tesztje pozitív, de nem mutatott hemolízist, részt vehetnek
  • Szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben szenvedő betegek is részt vehetnek
  • Azok a feltételek, amelyek külső eseményindító hiányában várhatóan nem ismétlődnek, megengedettek a regisztrációhoz
• Intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás bizonyítéka
• szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzés; MEGJEGYZÉS: ha a fertőzés kontrollált, a betegek is részt vehetnek ebben a vizsgálatban
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést

• Az alábbiak bármelyike, mivel ebben a vizsgálatban olyan vizsgálati szert vesznek részt, amelynek genotoxikus, mutagén és teratogén hatása a fejlődő magzatra és az újszülöttre nem ismert:

  • Terhes nők
  • Ápoló nők
  • Fogamzóképes korú férfiak vagy nők, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni, az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) pozitív

• Ismert aktív hepatitis B (például hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [kvalitatív] kimutatva); MEGJEGYZÉS: A hepatitis B felületi antigén-pozitivitás vagy mag-antitest-pozitivitás által meghatározott aktív hepatitis B-ben szenvedő betegek hepatitis B dezoxiribonukleinsav (DNS) jelenlétében nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban; Pozitív hepatitis B magantitesttel rendelkező, de negatív hepatitis B DNS-sel rendelkező betegek részt vehetnek, de a kezelőorvosnak rendszeresen ellenőriznie kell a hepatitis szerológiát és a hepatitis B DNS-t.

  • MEGJEGYZÉS: Az intravénás immunglobulin (IVIG) hamis pozitív hepatitis B szerológiát okozhat; ha a rutin IVIG-kezelésben részesülő betegek mag-antitest- vagy felületi antigén-pozitívitást mutatnak aktív virémiára utaló jelek nélkül (negatív hepatitis B DNS), továbbra is részt vehetnek a vizsgálatban, de a kezelőorvosnak rendszeresen ellenőriznie kell a hepatitis szerológiát és a hepatitis B DNS-t.
• Élő vakcinát kapott = < 30 nappal a regisztráció előtt
• New York Heart Association besorolású, III. vagy IV. besorolású szív- és érrendszeri betegség vagy nemrégiben átélt szívinfarktus vagy instabil angina pectoris vagy szívritmuszavar (<30 nap)
• Aktív központi idegrendszeri (CNS) limfóma vagy cerebrospinális folyadék érintettsége rosszindulatú limfóma sejtekkel, amely kezelést igényel
• A vizsgáló értékelése szerint klinikailag jelentős koagulopátiával rendelkezik
• Allogén őssejt-transzplantációt kapott
• CLL KAROK (ARM A és ARM C) KOMBINÁCIÓS TERÁPIÁHOZ, BELEÉRTVE IBRUTINIBET vagy IDELALISIBET:
• Krónikusan erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A) inhibitort vagy induktort szed, és nem váltható át alternatív szerre legalább 7 nappal az idelalisib vagy ibrutinib kezelés megkezdése előtt, ami a vizsgáló/kezelőorvos véleménye szerint kizárja az ibrutinib vagy az idelalisib alkalmazása; óvatosság javasolt azoknál a betegeknél, akik mérsékelt CYP3A inhibitorokat szednek
• CLL KAROK (ARM A és ARM C) A KOMBINÁCIÓS TERÁPIÁHOZ, BELEÉRTVE az IDELALISIB KAROT:
• Krónikusan érzékeny CYP3A szubsztrátot vagy szűk terápiás indexű CYP3A szubsztrátot szed, és nem váltható át alternatív szerre legalább 7 nappal a vizsgálat megkezdése előtt, ami a vizsgáló/kezelő orvos véleménye szerint kizárja az idelalisib felhasználását
• Az anamnézisben szereplő krónikus hasmenés, vastagbélgyulladás vagy bélperforáció, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárja az idelalisib alkalmazását