Pembrolizumab allein oder mit Idelalisib oder Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie oder anderen niedriggradigen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen

Einschlusskriterien:

• NUR CLL/SLL-PATIENTEN (ARM A).

• Diagnose von CLL nach den Kriterien des National Cancer Institute (NCI) oder SLL nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO); dies umfasst frühere Dokumentationen von:

  • Durch Biopsie nachgewiesenes kleines lymphozytisches Lymphom oder

  • Diagnose von CLL gemäß den Kriterien der NCI-Arbeitsgruppe, wie durch alle folgenden belegt:

    • B-Zellzahl im peripheren Blut von > 5 x 10^9/L, bestehend aus kleinen bis mittelgroßen Lymphozyten

    • Immunphänotypisierung im Einklang mit CLL, definiert als:

      • Die vorherrschende Lymphozytenpopulation teilt sowohl B-Zell-Antigene (Cluster of Differentiation [CD]19, CD20 [typischerweise schwache Expression] oder CD23) als auch CD5 in Abwesenheit anderer Pan-T-Zell-Marker (CD3, CD2 usw .)
      • Klonalität, nachgewiesen durch Kappa- oder Lambda-Leichtketten-Expression (typischerweise schwache Immunglobulin-Expression) oder andere genetische Verfahren (z. Immunglobulin Heavy Chain Variable [IGHV]-Analyse)
      • HINWEIS: Splenomegalie, Hepatomegalie oder Lymphadenopathie sind für die Diagnose einer CLL nicht erforderlich
    • Vor der Diagnose von CLL oder SLL muss ein Mantelzell-Lymphom ausgeschlossen werden, indem eine negative Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalyse (FISH) für t(11;14) (Immunglobulin H [IgH]/Cyclin D1 [CCND1]) bei einer peripheren Blut- oder Gewebebiopsie nachgewiesen wird oder negative immunhistochemische Färbungen für Cyclin D1 bei einer betroffenen Gewebebiopsie

• Die Patienten müssen zuvor mit mindestens einer vorherigen Therapielinie behandelt worden sein; AUSNAHME: CLL-Patienten mit Richter-Transformation oder Hodgkin-Transformation benötigen keine vorherige Therapie, um sich einzuschreiben

  • HINWEIS:

    • Eine vorherige Chemotherapie oder neuartige biologische Therapie oder eine auf monoklonalen Anti-Krebs-Antikörpern basierende Therapie zur Behandlung von CLL wird als vorherige Therapie betrachtet; nutrazeutische Behandlungen ohne nachgewiesenen Nutzen bei CLL (wie Epigallocatechingallat oder EGCG, enthalten in grünem Tee oder anderen pflanzlichen Behandlungen) werden nicht als „vorherige Behandlung“ betrachtet.
    • Eine frühere orale Kortikosteroidtherapie für eine andere Indikation als CLL wird nicht als „vorherige Behandlung“ betrachtet.
    • Die frühere Anwendung von Kortikosteroiden in Kombination mit anderen Therapien zur Behandlung von Autoimmunkomplikationen der CLL stellt eine vorherige Therapie der CLL dar

• CLL/SLL-Patienten müssen eine fortschreitende Erkrankung mit einem der folgenden Merkmale aufweisen, basierend auf Standardkriterien für die Behandlung, wie sie von der NCI-Arbeitsgruppe (WG) 1996 definiert wurden

  • Symptomatische CLL, gekennzeichnet durch eines der folgenden Merkmale:

    • Gewichtsverlust >= 10 % innerhalb der letzten 6 Monate
    • Extreme Erschöpfung zurückzuführen auf CLL
    • Fieber >= 100,5 Grad Fahrenheit (F) für 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion
    • Durchnässte Nachtschweiß ohne Anzeichen einer Infektion
  • Nachweis eines fortschreitenden Knochenmarkversagens mit Hämoglobin =< 11 g/dL oder Thrombozytenzahl =< 100 x 10^9/L
  • Symptomatische oder fortschreitende Lymphadenopathie, Splenomegalie oder Hepatomegalie
  • Hinweis: Ausgeprägte Hypogammaglobulinämie oder die Entwicklung eines monoklonalen Proteins in Abwesenheit eines der oben genannten Kriterien für eine aktive Erkrankung sind nicht ausreichend für eine Protokolltherapie ODER eine durch Biopsie nachgewiesene Richter-Transformation oder Hodgkin-Transformation der CLL; HINWEIS: In diese Kategorie können sowohl unbehandelte als auch zuvor behandelte Patienten aufgenommen werden; Sie müssen die Kriterien für progressive Krankheit im ersten Aufzählungspunkt nicht erfüllen, solange eine messbare Krankheit durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/Computertomographie (CT) oder CT (>= 1,5 cm Durchmesser) nachgewiesen werden kann.
• NUR B-NHL-PATIENTEN MIT NIEDRIGEM GRAD

• Histologisch bestätigtes rezidiviertes (Ansprechen auf letzte Behandlung >= 6 Monate Dauer) oder refraktäres (kein Ansprechen auf letzte Behandlung oder Ansprechdauer < 6 Monate) indolentes/niedriggradiges B-Zell-NHL; HINWEIS: Wenn der Patient zuvor Anti-PD-1 oder Anti-PDL-1 erhalten hat, wenden Sie sich an den Studienleiter

  • Follikuläres Lymphom, Grad 1, 2 und 3
  • Extranodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom Typ Schleimhaut-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT).
  • Milz- und nodales Marginalzonen-Lymphom
  • Lymphoplasmozytisches Lymphom einschließlich Waldenstrom-Makroglobulinämie
• messbare Erkrankung (mindestens 1 Läsion mit einem Durchmesser von >= 1,5 cm), wie durch CT oder die CT-Bilder des PET/CT festgestellt; HINWEIS: Patienten mit Waldenstrom-Makroglobulinämie müssen keine durch CT oder PET/CT messbare Erkrankung aufweisen, wenn monoklonales Protein durch Serumproteinelektrophorese nachweisbar ist und/oder der Immunglobulin M (IgM)-Spiegel mindestens das 2-fache der Obergrenze des Normalwerts beträgt
• CLL NUR MIT RICHTER'S TRANSFORMATION (ARM C).
• CLL-Diagnose bestätigt, da durch Biopsie nachgewiesene Richter-Transformation; HINWEIS: Sowohl unbehandelte als auch zuvor behandelte Patienten in dieser Kategorie können aufgenommen werden, solange eine messbare Erkrankung durch PET/CT oder CT (>= 1,5 cm Durchmesser) nachgewiesen werden kann.
• ALLE PATIENTEN
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN (erhalten = < 14 Tage vor der Registrierung)
• Thrombozytenzahl >= 25 x 10^9/L (erhalten =< 14 Tage vor der Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 0,5 x 10^9/L (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Gilbert-Krankheit; Wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN ist, sollte ein direktes Bilirubin durchgeführt werden und muss =< Obergrenze des Normalwerts sein (erhalten =< 14 Tage vor der Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 X ULN (erhalten = < 14 Tage vor der Registrierung)
• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• Geben Sie eine informierte schriftliche Zustimmung

• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Institution zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)

  • Hinweis: Während der aktiven Überwachungsphase einer Studie (d. h. aktive Behandlung und Beobachtung) müssen die Teilnehmer bereit sein, zur Nachsorge an die zustimmende Einrichtung zurückzukehren
• Bereit, Knochenmark-, Gewebe- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen
• Muss andere verfügbare, von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene wirksame Therapien versagt haben oder nicht in der Lage sein, andere verfügbare wirksame Therapien zu tolerieren oder abzulehnen; HINWEIS: Patienten sollten keine anderen Behandlungsoptionen haben, die als kurativ angesehen werden

Ausschlusskriterien:

• Derzeitige Teilnahme an oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts = < 28 Tage vor der Registrierung

• Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der systemischen immunsuppressiven Therapie = < 7 Tage vor der Registrierung; AUSNAHMEN:

  • Niedrige Dosen von Steroiden (= < 20 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Steroids/Tag)
  • Die vorherige Anwendung von Kortikosteroiden ist erlaubt
  • Nach Beginn der MK-3475-Therapie kann Steroid zur Behandlung potenzieller immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (AE) für weniger als 8 Wochen der Therapie verwendet werden
  • Topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) sind erlaubt
• Früherer monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper = < 28 Tage vor der Registrierung oder der sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt hat (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden

• Vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie = < 14 Tage vor der Registrierung oder wer sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels erholt hat (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben

• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; AUSNAHMEN (diese folgenden Ausnahmen dürfen sich für diese Studie anmelden):

  • Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom oder Melanom der Haut, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde oder unterzogen wird
  • In-situ-Zervixkarzinom, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde oder unterzogen wird

• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erforderte, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung/eines schwer kontrollierbaren Syndroms in der Vergangenheit; AUSNAHMEN:

  • Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel
  • Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen
  • Probanden mit Hypothyreose, die bei Hormonersatz stabil sind, Diabetes oder Sjögren-Syndrom sind für die Studie zugelassen
  • Patienten mit einem positiven Coombs-Test, aber ohne Anzeichen einer Hämolyse, sind zur Teilnahme zugelassen
  • Patienten mit Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen, sind zur Teilnahme zugelassen
  • Bedingungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen aufgenommen werden
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert; HINWEIS: Wenn die Infektion unter Kontrolle ist, werden Patienten für diese Studie zugelassen
• Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Prüfstoff beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienz-Virus (HIV).

• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen); HINWEIS: Patienten mit aktiver Hepatitis B, definiert durch Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Positivität oder Core-Antikörper-Positivität in Gegenwart von Hepatitis-B-Desoxyribonukleinsäure (DNA), sind für diese Studie nicht geeignet; Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper, aber mit negativer Hepatitis-B-DNA können teilnehmen, müssen aber Hepatitis-Serologien und Hepatitis-B-DNA regelmäßig vom behandelnden Arzt überwachen lassen

  • HINWEIS: Intravenöses Immunglobulin (IVIG) kann eine falsch positive Hepatitis-B-Serologie verursachen; Wenn Patienten, die Routine-IVIG erhalten, eine Positivität von Kernantikörpern oder Oberflächenantigenen ohne Anzeichen einer aktiven Virämie (negative Hepatitis-B-DNA) aufweisen, können sie dennoch an der Studie teilnehmen, sollten jedoch Hepatitis-Serologien und Hepatitis-B-DNA regelmäßig vom behandelnden Arzt überwachen lassen
• Erhalten eines Lebendimpfstoffs =< 30 Tage vor der Registrierung
• Herz-Kreislauf-Erkrankung der New York Heart Association III oder IV oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörung (< 30 Tage)
• Aktives Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder Beteiligung des Liquor cerebrospinalis mit bösartigen Lymphomzellen, die eine Therapie erfordern
• Hat eine klinisch signifikante Koagulopathie gemäß der Beurteilung des Prüfarztes
• Hat eine allogene Stammzelltransplantation erhalten
• CLL-ARME (ARM A und ARM C) FÜR EINE KOMBINATIONSTHERAPIE MIT IBRUTINIB oder IDELALISIB:
• Chronisch einen starken Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A)-Inhibitor oder -Induktor einnimmt und nicht mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Idelalisib oder Ibrutinib auf ein alternatives Mittel umgestellt werden kann, was nach Meinung des Prüfarztes/behandelnden Arztes ausschließt Verwendung von entweder Ibrutinib oder Idelalisib; Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mittelstarke CYP3A-Inhibitoren einnehmen
• CLL-ARME (ARM A und ARM C) FÜR KOMBINATIONSTHERAPIE EINSCHLIESSLICH IDELALISIB-ARM:
• Dauerhaft ein empfindliches CYP3A-Substrat oder ein CYP3A-Substrat mit einer geringen therapeutischen Breite einnimmt und nicht mindestens 7 Tage vor Studienbeginn auf ein alternatives Mittel umgestellt werden kann, das nach Meinung des Prüfarztes/behandelnden Arztes die Anwendung von Idelalisib ausschließt
• Chronische Diarrhoe, Colitis oder Darmperforation in der Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes die Anwendung von Idelalisib ausschließt