2 型糖尿病患者における 24 時間血糖コントロールおよび食後血糖変動に対するパントプラゾールの影響

真性糖尿病は、1 型糖尿病における絶対的なインスリン欠乏症と 2 型糖尿病における b 細胞機能の進行性の悪化に関連する複雑な慢性疾患です。 2型糖尿病の病態生理には、筋肉および肝臓における古典的なインスリン抵抗性および進行性b細胞障害だけでなく、脂肪分解の加速、インクレチン欠乏/抵抗性、高グルカゴン血症、腎臓でのグルコース再吸収の増加、および脳のインスリン抵抗性も含まれます。 最後に、1 型および 2 型糖尿病の両方における高血糖は、膵臓の b 細胞量の絶対的または相対的な欠損に起因します。

ガストリンは長い間インクレチン ホルモンの候補と考えられてきました。つまり、ブドウ糖を経口摂取すると、末梢ブドウ糖レベルに合わせて静脈内投与した場合よりも、インスリン分泌が 2 倍以上増加する原因となる経腸因子です。 健康なヒトでは、超生理学的レベルを達成するためのガストリンの急性投与は、基礎グルコース条件下でのインスリンの適度な放出と、グルコースと同時投与された場合のインスリン放出のより顕著な増強をもたらします。 現在、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドとして知られている胃抑制ポリペプチド、およびその後のグルカゴン様ペプチド-1が、2型糖尿病で分泌が損なわれる可能性のあるより強力なインクレチンホルモンとして同定されたことで、重要な役割を果たしているガストリンから注目が大きく離れました。腸内軸で。

胃抑制ポリペプチドやグルカゴン様ペプチド-1と同様に、ガストリンもさまざまなモデル系でb細胞の増殖と新生を誘導することが示されており、個々の細胞のインスリン含有量を増加させるようにも見えます。 Zollinger と Ellison によるガストリノーマに起因する消化性潰瘍疾患の最初の説明には、「腫瘍とともに除去された膵臓組織が多くの大きな細胞を含む正常な島を示した…」という 1 つのケースが含まれていました。 胃洞ガストリノーマに隣接する膵臓を切除した別の症例の検査では、「管上皮内の細胞 (nesidioblasts) からの膵島の発達を伴う、管および膵島組織の顕著な増殖が示された.

ガストリンは、膵島成長因子 (グルカゴン様ペプチド、上皮成長因子、形質転換成長因子など) であり、糖尿病動物の機能的な b 細胞塊を回復できることが実証されています。

この併用薬物療法、具体的にはシタグリプチンとパントプラゾールは、NOD 重度複合免疫不全マウスに移植された成体ヒト膵臓細胞で b 細胞新生を誘導します。 増加した b 細胞量は、膵外分泌管細胞に由来するようです。

PPI は、2 型糖尿病 - Psammomys obesus のモデルでも血糖コントロールにプラスの効果があることを示しています。 この研究では、PPI ランソプラゾールは、2 型糖尿病の動物モデルで有意なグルコース低下効果を示しました。この効果は、内因性ガストリン レベルの増加によって媒介される可能性が最も高いです。

要約すると、基礎研究では、ガストリンが b 細胞新生およびグルコース恒常性の重要な調節因子と見なすことができることが実証されました。 分化転換のプロセスによる新生は、内分泌または外分泌の膵臓組織への重度の損傷後、またはGLP-1および/またはガストリンなどの強力な追加刺激が提供された場合にのみ活性化されるようです。

すべてのレトロスペクティブ研究は、HbA1c の約 0.6 ～ 0.7 % ポイントの全体的なグルコース低下力を持つ PPI の抗糖尿病特性を示しましたが、利用可能な文献のエビデンスのレベルはまだ高くありません。

さらに、内因性高ガストリン血症に関する研究は、ヒトにおけるガストリンのインクレチン効果を支持しています。 すべての基礎研究は、ガストリンがβ細胞増殖によるBG制御に重要な役割を果たし、特に食後のピーク後のインスリン分泌を増加させ、インクレチン様作用を有することを示しています. この研究の結果は、PPI が 2 型糖尿病の有用な補助療法である可能性があるという命題を適度に支持しています。 この効果の想定されるメカニズムは、PPI が血清ガストリンの上昇を引き起こし、膵臓の β 細胞機能を高め、インスリン分泌の増加を刺激することです。 プロトンポンプ阻害剤（PPI）は、血清ガストリン濃度を大幅に上昇させることができるため、b細胞の再生/拡大を促進し、インスリン分泌を促進することにより、グルコース代謝に影響を与えます。

さまざまな観察研究の結果は、HbA1c の約 0.6 ～ 0.7 % ポイントの全体的なグルコース低下力を持つ PPI の抗糖尿病特性を示しました。 小規模な臨床試験では、PPI が空腹時血糖、HbA1C、C ペプチド、およびベータ細胞量に大きな影響を与えることが証明されています。 ほとんどの試験で、PPI の 12 週間後に空腹時血糖が大幅に低下しましたが、食後および即時の影響は調査されていません。

この研究の目的は、パントプラゾールが 2 型糖尿病患者の 24 時間血糖コントロールと食後の血糖変動に与える直接的な影響を実証することです。 この研究は 12 週間に延長することができ、PPI が食後のグルコースと HbA1C に及ぼす長期的な影響を確認できます。 私たちのデータが以前の動物、観察、および臨床研究の結果を裏付ける場合、PPIは2型糖尿病の良好で安全なプロファイルを持つ新しい抗糖尿病薬になる可能性があります.