Влияние пантопразола на 24-часовой гликемический контроль и постпрандиальную экскурсию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Сахарный диабет представляет собой сложное хроническое заболевание, связанное с абсолютным дефицитом инсулина при диабете 1 типа и прогрессирующим ухудшением функции В-клеток при диабете 2 типа. Патофизиология диабета 2 типа включает не только классическую резистентность к инсулину в мышцах и печени и прогрессирующую недостаточность b-клеток, но также ускоренный липолиз, дефицит/резистентность к инкретинам, гиперглюкагонемию, повышенную реабсорбцию глюкозы в почках и резистентность к инсулину в головном мозге. Наконец, гипергликемия при диабете как 1-го, так и 2-го типа возникает в результате абсолютного или относительного дефицита массы β-клеток поджелудочной железы.

Гастрин долгое время считался кандидатом на роль инкретинового гормона, то есть энтерального фактора, ответственного за более чем 2-кратное увеличение секреции инсулина при пероральном приеме глюкозы по сравнению с внутривенным введением для соответствия периферическим уровням глюкозы. У здоровых людей однократное введение гастрина для достижения супрафизиологических уровней приводит к умеренному высвобождению инсулина в условиях базового уровня глюкозы и к более выраженному потенцированию высвобождения инсулина при одновременном введении с глюкозой. С идентификацией желудочного ингибирующего полипептида, теперь известного как глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, а затем глюкагоноподобного пептида-1 как более мощных инкретиновых гормонов, секреция которых может быть нарушена при диабете 2 типа, внимание в значительной степени сместилось с гастрина, играющего важную роль. по энтероинсулярной оси.

Подобно желудочному ингибиторному полипептиду и глюкагоноподобному пептиду-1, также было показано, что гастрин индуцирует пролиферацию и неогенез В-клеток в различных модельных системах, а также, по-видимому, увеличивает содержание инсулина в отдельных клетках. Первоначальное описание Золлингером и Эллисоном язвенной болезни, связанной с предполагаемой гастриномой, включало один случай, когда «ткань поджелудочной железы, удаленная вместе с опухолью, показала нормальные островки с множеством крупных клеток…». Исследование другого случая с резецированной поджелудочной железой, прилегающей к антральной гастриноме, «показало заметную пролиферацию протоков и островковой ткани» с «развитием островков из клеток (незидиобластов) внутри эпителия протоков.

Было показано, что гастрин является фактором роста островков (например, глюкагоноподобным пептидом, эпидермальным фактором роста, трансформирующим фактором роста) и способен восстанавливать функциональную массу В-клеток у животных с диабетом.

Эта комбинированная лекарственная терапия, в частности, ситаглиптин и пантопразол, индуцирует неогенез В-клеток в клетках поджелудочной железы взрослых людей, имплантированных мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом NOD. Увеличение массы В-клеток, по-видимому, происходит из клеток экзокринных протоков поджелудочной железы.

ИПП также продемонстрировали положительное влияние на гликемический контроль на модели диабета 2 типа Psammomys obesus. В этом исследовании лансопразол ИПП оказывал значительное снижение уровня глюкозы в модели диабета 2 типа на животных, эффект, который, скорее всего, опосредован увеличением уровня эндогенного гастрина.

Таким образом, фундаментальные исследования показали, что гастрин можно рассматривать как важный регулятор неогенеза В-клеток и гомеостаза глюкозы. Неогенез в процессе трансдифференцировки, по-видимому, активируется только после серьезного повреждения эндокринной или экзокринной ткани поджелудочной железы или при наличии сильных дополнительных стимулов, таких как GLP-1 и/или гастрин.

Все ретроспективные исследования показали противодиабетические свойства ИПП с общей сахароснижающей способностью около 0,6–0,7 % от HbA1c, но уровень доказательности в доступной литературе по-прежнему невысок.

Более того, исследования эндогенной гипергастринемии подтверждают инкретиновый эффект гастрина у человека. Все фундаментальные исследования показывают, что гастрин играет важную роль в контроле ГК за счет пролиферации бета-клеток, увеличения секреции инсулина, особенно после пика приема пищи, и инкретиноподобного действия. Результаты этого исследования обеспечивают скромную поддержку предположения о том, что ИПП могут быть полезной дополнительной терапией при диабете 2 типа. Предполагаемый механизм этого эффекта заключается в том, что ИПП вызывает повышение уровня гастрина в сыворотке, усиление функции β-клеток поджелудочной железы и стимуляцию повышенной секреции инсулина. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) могут значительно повышать концентрацию гастрина в сыворотке и, следовательно, влиять на метаболизм глюкозы, способствуя регенерации/экспансии В-клеток, а также усиливая секрецию инсулина.

Результаты различных обсервационных исследований показали антидиабетические свойства ИПП с общей гипогликемической способностью около 0,6–0,7 % от HbA1c. Небольшие клинические испытания доказали, что ИПП оказывают значительное влияние на уровень глюкозы в крови натощак, HbA1C, С-пептиды и массу бета-клеток. В большинстве испытаний наблюдалось значительное снижение уровня глюкозы в крови натощак после 12 недель приема ИПП, но постпрандиальные и немедленные эффекты не изучались.

Целью данного исследования является демонстрация непосредственного воздействия пантопразола на 24-часовой гликемический контроль и на постпрандиальный скачок уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Это исследование можно продлить до 12 недель и увидеть долгосрочное влияние ИПП на постпрандиальную глюкозу и HbA1C. Если наши данные подтвердят предыдущие результаты наблюдательных и клинических исследований на животных, ИПП могут стать новым антидиабетическим средством с хорошим и безопасным профилем для диабета 2 типа.