Wpływ pantoprazolu na 24-godzinną kontrolę glikemii i poposiłkowy spadek glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2

Cukrzyca jest złożoną chorobą przewlekłą związaną z bezwzględnym niedoborem insuliny w cukrzycy typu 1 i postępującym pogorszeniem funkcji komórek β w cukrzycy typu 2. Patofizjologia cukrzycy typu 2 obejmuje nie tylko klasyczną insulinooporność w mięśniach i wątrobie oraz postępującą niewydolność komórek β, ale także przyspieszoną lipolizę, niedobór/oporność na inkretyny, hiperglukagonemię, zwiększone wchłanianie zwrotne glukozy przez nerki i mózgową oporność na insulinę. Wreszcie, hiperglikemia zarówno w cukrzycy typu 1, jak iw cukrzycy typu 2 wynika z bezwzględnego lub względnego deficytu masy komórek β trzustki.

Gastryna od dawna uważana jest za potencjalnego hormonu inkretynowego, tj. czynnika jelitowego odpowiedzialnego za ponad 2-krotny wzrost wydzielania insuliny, gdy glukoza jest przyjmowana doustnie, niż gdy jest podawana dożylnie w celu wyrównania obwodowych poziomów glukozy. U zdrowych ludzi szybkie podanie gastryny w celu uzyskania poziomów ponadfizjologicznych prowadzi do niewielkiego uwalniania insuliny w warunkach podstawowej glukozy i wyraźniejszego nasilenia uwalniania insuliny przy jednoczesnym podawaniu z glukozą. Wraz z identyfikacją polipeptydu hamującego żołądek, obecnie znanego jako zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy, a następnie glukagonopodobnego peptydu-1 jako silniejszych hormonów inkretynowych, których wydzielanie może być upośledzone w cukrzycy typu 2, uwaga w dużej mierze przesunięta z odgrywania ważnej roli przez gastrynę w osi jelitowo-wyspowej.

Podobnie jak polipeptyd hamujący żołądek i glukagonopodobny peptyd-1, wykazano również, że gastryna indukuje proliferację komórek B i neogenezę w różnych systemach modelowych, a także wydaje się zwiększać zawartość insuliny w poszczególnych komórkach. Oryginalny opis choroby wrzodowej Zollingera i Ellisona, który można przypisać rzekomemu gastrinoma, obejmował jeden przypadek, w którym „tkanka trzustki usunięta wraz z guzem wykazywała normalne wyspy z wieloma dużymi komórkami…”. Badanie innego przypadku z resekcją trzustki w sąsiedztwie gastrinoma antralnego „wykazało wyraźną proliferację przewodów i tkanki wysepek” z „rozwojem wysepek z komórek (nesidioblastów) w nabłonku przewodu.

Wykazano, że gastryna jest czynnikiem wzrostu wysepek (podobnie jak peptyd glukagonopodobny, naskórkowy czynnik wzrostu, transformujący czynnik wzrostu) i jest w stanie przywrócić funkcjonalną masę komórek β u zwierząt z cukrzycą.

Ta skojarzona terapia lekowa, w szczególności sitagliptyna i pantoprazol, indukuje neogenezę komórek β w dorosłych ludzkich komórkach trzustkowych wszczepionych myszom z ciężkim złożonym niedoborem odporności z NOD. Wydaje się, że zwiększona masa komórek β pochodzi z komórek przewodu zewnątrzwydzielniczego trzustki.

PPI wykazały również pozytywny wpływ na kontrolę glikemii w modelu cukrzycy typu 2 — Psammomys obesus. W tym badaniu lanzoprazol PPI miał znaczące działanie obniżające poziom glukozy w zwierzęcym modelu cukrzycy typu 2, efekt, w którym najprawdopodobniej pośredniczy wzrost poziomu endogennej gastryny.

Podsumowując, badania podstawowe wykazały, że gastrynę można uznać za ważny regulator neogenezy komórek β i homeostazy glukozy. Wydaje się, że neogeneza w procesie transdyferencjacji jest aktywowana dopiero po ciężkim uszkodzeniu endokrynnej lub zewnątrzwydzielniczej tkanki trzustki lub po dostarczeniu silnych dodatkowych bodźców, takich jak GLP-1 i/lub gastryna.

Wszystkie badania retrospektywne wykazały właściwości przeciwcukrzycowe PPI z globalną mocą obniżania poziomu glukozy na poziomie około 0,6-0,7% punktów HbA1c, ale poziom dowodów w dostępnej literaturze wciąż nie jest wysoki.

Ponadto badania nad endogenną hipergastrynemią potwierdzają inkretynowy efekt gastryny u człowieka. Wszystkie podstawowe badania pokazują, że gastryna odgrywa znaczącą rolę w kontroli glikemii poprzez proliferację komórek beta, zwiększa wydzielanie insuliny, szczególnie szczyt poposiłkowy oraz działanie podobne do inkretyn. Wyniki tego badania dostarczają skromnego wsparcia dla twierdzenia, że ​​PPI mogą być użyteczną terapią wspomagającą w cukrzycy typu 2. Postulowanym mechanizmem tego efektu jest PPI powodujący podwyższenie stężenia gastryny w surowicy, wzmacniający funkcję komórek β trzustki i stymulujący zwiększone wydzielanie insuliny. Inhibitory pompy protonowej (PPI) mogą znacznie zwiększać stężenie gastryny w surowicy, a zatem wpływać na metabolizm glukozy poprzez promowanie regeneracji/rozwoju komórek β, a także zwiększanie wydzielania insuliny.

Wyniki różnych badań obserwacyjnych wykazały właściwości przeciwcukrzycowe PPI z globalną mocą obniżania poziomu glukozy na poziomie około 0,6-0,7 punktów procentowych HbA1c. Małe badania kliniczne dowiodły, że PPI mają znaczący wpływ na stężenie glukozy we krwi na czczo, HbA1C, peptydy C i masę komórek beta. W większości badań obserwowano znaczny spadek glikemii na czczo po 12 tygodniach stosowania PPI, ale nie badano efektów poposiłkowych i natychmiastowych.

Celem tego badania jest wykazanie natychmiastowego wpływu pantoprazolu na 24-godzinną kontrolę glikemii i poposiłkowy skok glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Badanie to można przedłużyć do 12 tygodni i zobaczyć długoterminowy wpływ PPI na glikemię poposiłkową i HbA1C. Jeśli nasze dane potwierdzą wyniki wcześniejszych badań na zwierzętach, obserwacyjnych i klinicznych, IPP mogą stać się nowym lekiem przeciwcukrzycowym o dobrym i bezpiecznym profilu dla cukrzycy typu 2.