Impact van pantoprazol op de 24-uurs glykemische controle en op postprandiale glucose-excursie bij patiënten met diabetes type 2

Diabetes mellitus is een complexe chronische ziekte die gepaard gaat met een absoluut insulinetekort bij diabetes type 1 en een progressieve verslechtering van de B-celfunctie bij diabetes type 2. De pathofysiologie van diabetes type 2 omvat niet alleen de klassieke insulineresistentie in spieren en lever en progressief b-celfalen, maar ook versnelde lipolyse, incretinedeficiëntie/-resistentie, hyperglucagonemie, verhoogde glucosereabsorptie in de nieren en insulineresistentie in de hersenen. Ten slotte is hyperglykemie bij diabetes type 1 en type 2 het gevolg van een absoluut of relatief tekort in de B-celmassa van de pancreas.

Gastrine wordt lange tijd beschouwd als een kandidaat-incretinehormoon, d.w.z. een enterale factor die verantwoordelijk is voor de meer dan tweevoudige toename van de insulinesecretie wanneer glucose oraal wordt ingenomen dan wanneer het intraveneus wordt toegediend om de perifere glucosespiegels te evenaren. Bij gezonde mensen leidt acute toediening van gastrine om suprafysiologische niveaus te bereiken tot een matige afgifte van insuline onder basale glucoseomstandigheden en een meer uitgesproken versterking van de insulineafgifte bij gelijktijdige toediening met glucose. Met de identificatie van maagremmend polypeptide, nu bekend als glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide, en vervolgens glucagon-achtig peptide-1 als krachtigere incretinehormonen waarvan de secretie mogelijk verstoord is bij diabetes type 2, verschoof de aandacht grotendeels van gastrine dat een belangrijke rol speelt. in de enteroinsulaire as.

Net als maagremmend polypeptide en glucagonachtig peptide-1, is ook aangetoond dat gastrine b-celproliferatie en neogenese induceert in verschillende modelsystemen, en lijkt het ook het insulinegehalte van individuele cellen te verhogen. De oorspronkelijke beschrijving van Zollinger en Ellison van een maagzweer die te wijten is aan vermeend gastrinoom omvatte één geval waarin "het alvleesklierweefsel dat met de tumor werd verwijderd, normale eilanden met veel grote cellen vertoonde ...". Onderzoek van een ander geval met gereseceerde pancreas grenzend aan een antraal gastrinoom "toonde een duidelijke proliferatie van kanalen en eilandjesweefsel" met "ontwikkeling van eilandjes uit cellen (nesidioblasten) in het kanaalepitheel.

Van gastrine is aangetoond dat het een eilandjesgroeifactor is (zoals glucagonachtig peptide, epidermale groeifactor, transformerende groeifactor) en in staat is om een ​​functionele b-celmassa te herstellen bij diabetische dieren.

Deze gecombineerde medicamenteuze therapie, met name sitagliptine en pantoprazol, induceert b-cel-neogenese in volwassen menselijke pancreascellen die zijn geïmplanteerd in NOD-ernstige gecombineerde immunodeficiënte muizen. De toegenomen b-celmassa lijkt te zijn afgeleid van exocriene ductcellen van de pancreas.

PPI's hebben ook een positief effect op de glykemische controle aangetoond in een model van diabetes type 2 - Psammomys obesus. In deze studie had PPI lansoprazol significante glucoseverlagende effecten in een diermodel van diabetes type 2, een effect dat hoogstwaarschijnlijk wordt gemedieerd door een toename van de endogene gastrinespiegels.

Samenvattend heeft fundamenteel onderzoek aangetoond dat gastrine kan worden beschouwd als een belangrijke regulator van b-cel neogenese en glucosehomeostase. Neogenese door het proces van transdifferentiatie lijkt alleen te worden geactiveerd na ernstig letsel aan endocrien of exocrien pancreasweefsel, of wanneer sterke aanvullende stimuli zoals GLP-1 en/of gastrine worden gegeven.

Alle retrospectieve onderzoeken toonden antidiabetische eigenschappen aan voor de PPI's met een globaal glucoseverlagend vermogen van ongeveer 0,6-0,7% punten van HbA1c, maar het niveau van bewijs voor de beschikbare literatuur is nog steeds niet hoog.

Bovendien ondersteunen onderzoeken naar endogene hypergastrinemie een incretine-effect van gastrine bij de mens. Al het basisonderzoek toont aan dat gastrine een belangrijke rol speelt bij de BG-controle door bètacelproliferatie, verhoging van de insulinesecretie, met name na de prandiale piek, en incretine-achtige werking. De bevindingen van deze studie bieden bescheiden ondersteuning voor de stelling dat PPI's een nuttige aanvullende therapie kunnen zijn voor diabetes type 2. Het gepostuleerde mechanisme voor dit effect is dat PPI een verhoging van serumgastrine veroorzaakt, de β-celfunctie van de alvleesklier verbetert en een verhoogde insulinesecretie stimuleert. Protonpompremmers (PPI's) kunnen de serumgastrineconcentratie aanzienlijk verhogen en daardoor het glucosemetabolisme beïnvloeden door de regeneratie/expansie van b-cellen te bevorderen en ook de insulinesecretie te verbeteren.

De resultaten van verschillende observationele onderzoeken toonden antidiabetische eigenschappen aan voor de PPI's met een globaal glucoseverlagend vermogen van ongeveer 0,6-0,7% punten van HbA1c. Kleine klinische onderzoeken hebben aangetoond dat PPI een significante invloed heeft op nuchtere bloedglucose, HbA1C, C-peptiden en bètacelmassa. In de meeste onderzoeken was er een significante daling van de nuchtere bloedglucose na 12 weken PPI, maar postprandiale en onmiddellijke effecten werden niet onderzocht.

Het doel van deze studie is om de onmiddellijke invloed van pantoprazol op de 24-uurs glykemische controle en op postprandiale glucose-excursie bij patiënten met diabetes type 2 aan te tonen. Deze studie kan worden verlengd tot een periode van 12 weken en ziet de langetermijnimpact van PPI op postprandiale glucose en HbA1C. Als onze gegevens de resultaten van eerdere dier-, observatie- en klinische studies ondersteunen, zouden PPI's een nieuw antidiabeticum kunnen worden met een goed en veilig profiel voor diabetes type 2.