Pantoprazols inverkan på 24-h glykemisk kontroll och på postprandial glukosexkursion hos patienter med typ 2-diabetes

Diabetes mellitus är en komplex kronisk sjukdom associerad med en absolut insulinbrist vid typ 1-diabetes och en progressiv försämring av b-cellsfunktion vid typ 2-diabetes. Patofysiologin för typ 2-diabetes inkluderar inte bara den klassiska insulinresistensen i muskel- och lever- och progressiv b-cellsvikt utan också accelererad lipolys, inkretinbrist/resistens, hyperglukagonemi, renal ökad glukosreabsorption och hjärninsulinresistens. Slutligen, hyperglykemi i både typ 1- och 2-diabetes beror på ett absolut eller relativt underskott i pankreas b-cellmassa.

Gastrin har länge ansetts vara ett inkretinkandidathormon, det vill säga en enteral faktor som är ansvarig för den mer än tvåfaldiga ökningen av insulinutsöndringen när glukos intas oralt än när det administreras intravenöst för att matcha perifera glukosnivåer. Hos friska människor leder akut administrering av gastrin för att uppnå suprafysiologiska nivåer till en måttlig frisättning av insulin under basala glukosförhållanden och en mer uttalad potentiering av insulinfrisättning vid samtidig administrering med glukos. Med identifieringen av maghämmande polypeptid, nu känd som glukosberoende insulinotropisk polypeptid, och därefter glukagonliknande peptid-1 som mer potenta inkretinhormoner vars utsöndring kan försämras vid typ 2-diabetes, flyttades uppmärksamheten till stor del bort från gastrin som spelar en viktig roll i den enteroinsulära axeln.

Liksom maghämmande polypeptid och glukagonliknande peptid-1, har gastrin också visat sig inducera b-cellsproliferation och neogenes i olika modellsystem, och tycks också öka insulinhalten i individuella celler. Zollinger och Ellisons ursprungliga beskrivning av magsårssjukdom som kan hänföras till påstådd gastrinom inkluderade ett fall där "bukspottkörteln som togs bort med tumören visade normala öar med många stora celler ...". Undersökning av ett annat fall med resekerad pankreas intill ett antralt gastrinom "visade en markant proliferation av kanaler och övävnad" med "utveckling av öar från celler (nesidioblaster) inuti kanalepitelet.

Gastrin har visat sig vara en ö-tillväxtfaktor (som glukagonliknande peptid, epidermal tillväxtfaktor, transformerande tillväxtfaktor) och kunna återställa en funktionell b-cellmassa hos diabetiska djur.

Denna kombinationsläkemedelsterapi, specifikt sitagliptin och pantoprazol, inducerar b-cellsneogenes i vuxna mänskliga pankreasceller implanterade i NOD-svåra kombinerade immunbristmöss. Den ökade b-cellsmassan verkar härröra från pankreas exokrina kanalceller.

PPI har också visat en positiv effekt på glykemisk kontroll i en modell av typ 2 diabetes-Psammomys obesus. I denna studie hade PPI lansoprazol signifikanta glukossänkande effekter i en djurmodell av typ 2-diabetes, en effekt som sannolikt förmedlas genom en ökning av endogena gastrinnivåer.

Sammanfattningsvis visade grundforskning att gastrin kan betraktas som en viktig regulator av b-cells neogenes och glukoshomeostas. Neogenes genom transdifferentieringsprocessen verkar aktiveras endast efter allvarlig skada på endokrin eller exokrin pankreatisk vävnad, eller när starka ytterligare stimuli som GLP-1 och/eller gastrin tillhandahålls.

Alla retrospektiva studier visade antidiabetiska egenskaper för PPI med en global glukossänkande effekt runt 0,6-0,7 % av HbA1c, men bevisnivån för tillgänglig litteratur är fortfarande inte hög.

Dessutom stödjer studier av endogen hypergastrinemi en inkretineffekt av gastrin hos människa. All grundforskning visar att gastrin har en betydande roll i BG-kontroll genom betacellsproliferation, ökar insulinutsöndringen, särskilt efter prandial topp och inkretinliknande verkan. Resultaten av denna studie ger ett blygsamt stöd för påståendet att PPI kan vara en användbar tilläggsterapi för typ 2-diabetes. Den postulerade mekanismen för denna effekt är PPI som orsakar förhöjning av serumgastrin, förbättrar pankreatisk β-cellfunktion och stimulerar ökad insulinsekretion. Protonpumpshämmare (PPI) kan höja serumgastrinkoncentrationen avsevärt och påverkar därför glukosmetabolismen genom att främja regenerering/expansion av b-celler och även förbättra insulinutsöndringen.

Resultaten av olika observationsstudier visade antidiabetiska egenskaper för PPI med en global glukossänkande effekt på cirka 0,6-0,7 %-enheter av HbA1c. Små kliniska prövningar har visat att PPI har betydande inverkan på fastande blodsocker, HbA1C, C-peptider och betacellmassa. I de flesta av försöken var det en signifikant minskning av fastande blodsocker efter 12 veckors PPI men postprandial och omedelbara effekter undersöktes inte.

Syftet med denna studie är att visa den omedelbara effekten av pantoprazol på 24-h glykemisk kontroll och på postprandial glukosexkursion hos patienter med typ 2-diabetes. Denna studie kan förlängas till 12 veckor och se den långsiktiga effekten av PPI på postprandial glukos och HbA1C. Om våra data stödjer tidigare resultat från djur-, observations- och kliniska studier kan PPI bli ett nytt antidiabetesmedel med en bra och säker profil för typ 2-diabetes.