Pantoprazols indvirkning på 24-timers glykæmisk kontrol og på post-prandial glukoseekskursion hos patienter med type 2-diabetes

Diabetes mellitus er en kompleks kronisk sygdom forbundet med en absolut insulinmangel ved type 1-diabetes og en progressiv forringelse af b-cellefunktionen ved type 2-diabetes. Patofysiologien af ​​type 2-diabetes omfatter ikke kun den klassiske insulinresistens i muskel- og lever- og progressiv b-cellesvigt, men også accelereret lipolyse, inkretinmangel/resistens, hyperglukagonæmi, nyreforøget glukosereabsorption og hjerneinsulinresistens. Endelig skyldes hyperglykæmi i både type 1 og 2 diabetes et absolut eller relativt underskud i bugspytkirtlens b-cellemasse.

Gastrin har længe været betragtet som et kandidat-inkretinhormon, dvs. en enteral faktor, der er ansvarlig for den mere end 2-fold stigning i insulinsekretion, når glucose indtages oralt, end når det administreres intravenøst ​​for at matche perifere glucoseniveauer. Hos raske mennesker fører akut administration af gastrin for at opnå suprafysiologiske niveauer til en beskeden frigivelse af insulin under basale glukosebetingelser og en mere udtalt forstærkning af insulinfrigivelse, når det administreres sammen med glucose. Med identifikation af gastrisk hæmmende polypeptid, nu kendt som glucoseafhængigt insulinotropt polypeptid, og efterfølgende glucagon-lignende peptid-1 som mere potente inkretinhormoner, hvis sekretion kan være svækket ved type 2-diabetes, flyttede opmærksomheden stort set væk fra gastrin, der spiller en vigtig rolle i den enteroinsulære akse.

Ligesom gastrisk inhiberende polypeptid og glucagon-lignende peptid-1 har gastrin også vist sig at inducere b-celleproliferation og neogenese i forskellige modelsystemer og ser også ud til at øge insulinindholdet i individuelle celler. Zollinger og Ellisons originale beskrivelse af mavesår, der kan tilskrives påstået gastrinom, inkluderede et tilfælde, hvor "pancreasvævet fjernet med tumoren viste normale øer med mange store celler ...". Undersøgelse af et andet tilfælde med resekeret bugspytkirtel ved siden af ​​et antralt gastrinom "viste en markant proliferation af kanaler og øvæv" med "udvikling af øer fra celler (nesidioblaster) i kanalepitelet.

Gastrin har vist sig at være en ø-vækstfaktor (som glukagonlignende peptid, epidermal vækstfaktor, transformerende vækstfaktor) og være i stand til at genoprette en funktionel b-cellemasse i diabetiske dyr.

Denne kombinationsbehandling, specifikt sitagliptin og pantoprazol, inducerer b-celle-neogenese i voksne humane pancreasceller implanteret i NOD-svær kombinerede immundefekte mus. Den øgede b-cellemasse ser ud til at være afledt af pancreas eksokrine kanalceller.

PPI'er har også vist en positiv effekt på glykæmisk kontrol i en model af type 2 diabetes-Psammomys obesus. I denne undersøgelse havde PPI lansoprazol signifikante glukosesænkende virkninger i en dyremodel af type 2-diabetes, en effekt, der højst sandsynligt er medieret gennem en stigning i endogene gastrinniveauer.

Sammenfattende viste grundforskning, at gastrin kan betragtes som en vigtig regulator af b-celle neogenese og glucosehomeostase. Neogenese ved transdifferentieringsprocessen ser ud til kun at blive aktiveret efter alvorlig skade på endokrine eller eksokrine pancreasvæv, eller når stærke yderligere stimuli som GLP-1 og/eller gastrin er tilvejebragt.

Alle retrospektive undersøgelser viste antidiabetiske egenskaber for PPI'erne med en global glukosesænkende effekt omkring 0,6-0,7 % point af HbA1c, men evidensniveauet for den tilgængelige litteratur er stadig ikke højt.

Desuden understøtter undersøgelser af endogen hypergastrinæmi en inkretineffekt af gastrin hos mennesker. Al den grundlæggende forskning viser, at gastrin har en væsentlig rolle i BG-kontrol ved beta-celleproliferation, øger insulinsekretionen, især post prandial peak og inkretinlignende virkning. Resultaterne af denne undersøgelse giver beskeden støtte til påstanden om, at PPI'er kan være en nyttig supplerende terapi til type 2-diabetes. Den postulerede mekanisme for denne effekt er PPI, der forårsager forhøjelse af serumgastrin, forbedrer pancreas β-cellefunktion og stimulerer øget insulinsekretion. Protonpumpehæmmere (PPI'er) kan øge serumgastrinkoncentrationen betydeligt og påvirker derfor glukosemetabolismen ved at fremme regenerering/udvidelse af b-celler og også øge insulinsekretionen.

Resultaterne af forskellige observationsstudier viste antidiabetiske egenskaber for PPI'erne med en global glukosesænkende effekt omkring 0,6-0,7 % point af HbA1c. Små kliniske forsøg har bevist, at PPI har betydelig indflydelse på fastende blodsukker, HbA1C, C-peptider og beta-cellemasse. I de fleste af forsøgene var der et signifikant fald i fastende blodsukker efter 12 ugers PPI, men postprandial og umiddelbare effekter blev ikke undersøgt.

Formålet med denne undersøgelse er at demonstrere den umiddelbare indvirkning af pantoprazol på 24-timers glykæmisk kontrol og på post-prandial glukoseekskursion hos patienter med type 2-diabetes. Denne undersøgelse kan forlænges til en periode på 12 uger og se den langsigtede indvirkning af PPI på postprandial glukose og HbA1C. Hvis vores data understøtter de tidligere resultater af dyre-, observations- og kliniske undersøgelser, kan PPI'er blive et nyt antidiabetisk middel med en god og sikker profil for type 2-diabetes.