Påvirkning av Pantoprazol på 24-timers glykemisk kontroll og på post-prandial glukoseekskursjon hos pasienter med type 2-diabetes

Diabetes mellitus er en kompleks kronisk sykdom assosiert med en absolutt insulinmangel ved type 1 diabetes og en progressiv forverring av b-cellefunksjon ved type 2 diabetes. Patofysiologien til type 2-diabetes inkluderer ikke bare den klassiske insulinresistensen i muskel- og lever- og progressiv b-cellesvikt, men også akselerert lipolyse, inkretinmangel/resistens, hyperglukagonemi, økt nyreabsorpsjon av glukose og hjerneinsulinresistens. Til slutt resulterer hyperglykemi i både type 1 og 2 diabetes fra et absolutt eller relativt underskudd i bukspyttkjertelens b-cellemasse.

Gastrin har lenge vært ansett som et inkretin-kandidathormon, dvs. en enteral faktor som er ansvarlig for mer enn 2 ganger økning i insulinsekresjon når glukose inntas oralt enn når det administreres intravenøst ​​for å matche perifere glukosenivåer. Hos friske mennesker fører akutt administrasjon av gastrin for å oppnå suprafysiologiske nivåer til en beskjeden frigjøring av insulin under basale glukoseforhold og en mer uttalt potensering av insulinfrigjøring når det administreres sammen med glukose. Med identifiseringen av gastrisk inhiberende polypeptid, nå kjent som glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid, og deretter glukagonlignende peptid-1 som kraftigere inkretinhormoner hvis sekresjon kan være svekket ved type 2-diabetes, flyttet oppmerksomheten i stor grad bort fra gastrin som spiller en viktig rolle i den enteroinsulære aksen.

I likhet med gastrisk inhiberende polypeptid og glukagon-lignende peptid-1, har gastrin også vist seg å indusere b-celleproliferasjon og neogenese i forskjellige modellsystemer, og ser også ut til å øke insulininnholdet i individuelle celler. Zollinger og Ellisons opprinnelige beskrivelse av magesårsykdom som kan tilskrives påstått gastrinom inkluderte ett tilfelle der "bukspyttkjertelvevet fjernet med svulsten viste normale øyer med mange store celler ...". Undersøkelse av et annet tilfelle med reseksjonert bukspyttkjertel ved siden av et antralt gastrinom "viste en markert spredning av kanaler og holmevev" med "utvikling av holmer fra celler (nesidioblaster) i kanalepitelet.

Gastrin har vist seg å være en øyvekstfaktor (som glukagonlignende peptid, epidermal vekstfaktor, transformerende vekstfaktor) og være i stand til å gjenopprette en funksjonell b-cellemasse hos diabetiske dyr.

Denne kombinasjonsbehandlingen, spesifikt sitagliptin og pantoprazol, induserer b-celle-neogenese i voksne humane pankreasceller implantert i NOD-alvorlige kombinerte immundefekte mus. Den økte b-cellemassen ser ut til å være avledet fra pankreas eksokrine kanalceller.

PPIer har også vist en positiv effekt på glykemisk kontroll i en modell av type 2 diabetes-Psammomys obesus. I denne studien hadde PPI lansoprazol signifikante glukosesenkende effekter i en dyremodell av type 2 diabetes, en effekt som mest sannsynlig er mediert gjennom en økning i endogene gastrinnivåer.

Oppsummert viste grunnforskning at gastrin kan betraktes som en viktig regulator av b-celle neogenese og glukosehomeostase. Neogenese ved transdifferensieringsprosessen ser ut til å bli aktivert først etter alvorlig skade på endokrine eller eksokrine bukspyttkjertelvev, eller når sterke tilleggsstimuli som GLP-1 og/eller gastrin er gitt.

Alle de retrospektive studiene viste antidiabetiske egenskaper for PPI med en global glukosesenkende effekt rundt 0,6-0,7 % poeng av HbA1c, men bevisnivået for tilgjengelig litteratur er fortsatt ikke høyt.

Studier i endogen hypergastrinemi støtter dessuten en inkretineffekt av gastrin hos mennesker. All grunnleggende forskning viser at gastrin har en betydelig rolle i BG-kontroll ved beta-celleproliferasjon, øker insulinsekresjonen spesielt etter prandial topp og inkretinlignende virkning. Funnene i denne studien gir beskjeden støtte for påstanden om at PPI kan være en nyttig tilleggsterapi for type 2 diabetes. Den postulerte mekanismen for denne effekten er PPI som forårsaker økning av serumgastrin, forbedrer bukspyttkjertelens β-cellefunksjon og stimulerer økt insulinsekresjon. Protonpumpehemmere (PPI) kan øke serumgastrinkonsentrasjonen betydelig og påvirker derfor glukosemetabolismen ved å fremme regenerering/ekspansjon av b-celler og også øke insulinsekresjonen.

Resultatene fra forskjellige observasjonsstudier viste antidiabetiske egenskaper for PPI med en global glukosesenkende effekt rundt 0,6-0,7 % poeng av HbA1c. Små kliniske studier har vist at PPI har betydelig innvirkning på fastende blodsukker, HbA1C, C-peptider og betacellemasse. I de fleste av forsøkene var det signifikant fall i fastende blodsukker etter 12 uker med PPI, men postprandial og umiddelbare effekter ble ikke undersøkt.

Hensikten med denne studien er å demonstrere den umiddelbare effekten av pantoprazol på 24-timers glykemisk kontroll og på post-prandial glukoseekskursjon hos pasienter med type 2 diabetes. Denne studien kan utvides til en periode på 12 uker og se den langsiktige effekten av PPI på postprandial glukose og HbA1C. Hvis dataene våre støtter de tidligere resultatene fra dyre-, observasjons- og kliniske studier, kan PPI-er bli et nytt antidiabetisk middel med en god og sikker profil for type 2-diabetes.