Impatto del pantoprazolo sul controllo glicemico 24 ore su 24 e sull'escursione glicemica post-prandiale nei pazienti con diabete di tipo 2

Il diabete mellito è una malattia cronica complessa associata a una carenza assoluta di insulina nel diabete di tipo 1 e a un progressivo deterioramento della funzione delle cellule b nel diabete di tipo 2. La fisiopatologia del diabete di tipo 2 include non solo la classica insulino-resistenza nei muscoli e nel fegato e la progressiva insufficienza delle cellule b, ma anche la lipolisi accelerata, la carenza/resistenza di incretine, l'iperglucagonemia, l'aumentato riassorbimento renale del glucosio e l'insulino-resistenza cerebrale. Infine, l'iperglicemia nel diabete di tipo 1 e 2 deriva da un deficit assoluto o relativo della massa di cellule b pancreatiche.

La gastrina è stata a lungo considerata un candidato ormone incretinico, cioè un fattore enterale responsabile dell'aumento di oltre 2 volte della secrezione di insulina quando il glucosio viene ingerito per via orale rispetto a quando somministrato per via endovenosa per adeguarsi ai livelli di glucosio periferico. Negli esseri umani sani, la somministrazione acuta di gastrina per raggiungere livelli sovrafisiologici porta a un modesto rilascio di insulina in condizioni di glucosio basale e a un potenziamento più pronunciato del rilascio di insulina quando somministrato in concomitanza con il glucosio. Con l'identificazione del polipeptide inibitorio gastrico, ora noto come polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente, e successivamente del peptide-1 simile al glucagone come più potenti ormoni incretinici la cui secrezione può essere compromessa nel diabete di tipo 2, l'attenzione si è ampiamente spostata dalla gastrina che gioca un ruolo importante nell'asse enteroinsulare.

Come il polipeptide inibitorio gastrico e il peptide-1 simile al glucagone, è stato anche dimostrato che la gastrina induce la proliferazione e la neogenesi delle cellule b in vari sistemi modello e sembra anche aumentare il contenuto di insulina delle singole cellule. La descrizione originale di Zollinger ed Ellison dell'ulcera peptica attribuibile al presunto gastrinoma includeva un caso in cui "il tessuto pancreatico rimosso con il tumore mostrava isole normali con molte grandi cellule…". L'esame di un altro caso con pancreas resecato adiacente a un gastrinoma antrale "ha mostrato una marcata proliferazione di dotti e tessuto insulare" con "sviluppo di isole da cellule (nesidioblasti) all'interno dell'epitelio del dotto.

La gastrina ha dimostrato di essere un fattore di crescita delle isole (come il peptide simile al glucagone, il fattore di crescita epidermico, il fattore di crescita trasformante) e di essere in grado di ripristinare una massa funzionale di cellule b negli animali diabetici.

Questa terapia farmacologica combinata, in particolare sitagliptin e pantoprazolo, induce la neogenesi delle cellule b in cellule pancreatiche umane adulte impiantate in topi immunodeficienti combinati NOD gravi. L'aumento della massa delle cellule b sembra derivare dalle cellule del dotto esocrino pancreatico.

Gli IPP hanno anche dimostrato un effetto positivo sul controllo glicemico in un modello di diabete di tipo 2-Psammomys obesus. In questo studio, il lansoprazolo PPI ha avuto significativi effetti ipoglicemizzanti in un modello animale di diabete di tipo 2, un effetto che molto probabilmente è mediato da un aumento dei livelli di gastrina endogena.

In sintesi, la ricerca di base ha dimostrato che la gastrina può essere considerata un importante regolatore della neogenesi delle cellule beta e dell'omeostasi del glucosio. La neogenesi mediante il processo di transdifferenziazione sembra essere attivata solo dopo un grave danno al tessuto pancreatico endocrino o esocrino, o quando vengono forniti forti stimoli aggiuntivi come GLP-1 e/o gastrina.

Tutti gli studi retrospettivi hanno mostrato proprietà antidiabetiche per gli IPP con un potere ipoglicemizzante globale intorno allo 0,6-0,7 punti % di HbA1c, ma il livello di evidenza della letteratura disponibile non è ancora elevato.

Inoltre, studi sull'ipergastrinemia endogena supportano un effetto incretinico della gastrina nell'uomo. Tutta la ricerca di base mostra che la gastrina ha un ruolo significativo nel controllo della glicemia mediante la proliferazione delle cellule beta, aumenta la secrezione di insulina in particolare dopo il picco prandiale e l'azione simile all'incretina. I risultati di questo studio forniscono un modesto supporto all'idea che gli IPP possano essere un'utile terapia aggiuntiva per il diabete di tipo 2. Il meccanismo postulato per questo effetto è che l'IPP causa un aumento della gastrina sierica, migliora la funzione delle cellule beta pancreatiche e stimola l'aumento della secrezione di insulina. Gli inibitori della pompa protonica (PPI) possono aumentare significativamente la concentrazione sierica di gastrina e quindi influenzare il metabolismo del glucosio promuovendo la rigenerazione/espansione delle cellule beta e migliorando anche la secrezione di insulina.

I risultati di diversi studi osservazionali hanno mostrato proprietà antidiabetiche per gli IPP con un potere ipoglicemizzante globale intorno allo 0,6-0,7% punti di HbA1c. Piccoli studi clinici hanno dimostrato che gli IPP hanno un impatto significativo sulla glicemia a digiuno, sull'HbA1C, sui peptidi C e sulla massa cellulare beta. Nella maggior parte degli studi si è verificato un calo significativo della glicemia a digiuno dopo 12 settimane di PPI, ma non sono stati esplorati gli effetti postprandiali e immediati.

Lo scopo di questo studio è dimostrare l'impatto immediato del pantoprazolo sul controllo glicemico 24 ore su 24 e sull'escursione glicemica post-prandiale in pazienti con diabete di tipo 2. Questo studio può essere esteso a un periodo di 12 settimane e vedere l'impatto a lungo termine del PPI sulla glicemia postprandiale e sull'HbA1C. Se i nostri dati supportano i precedenti risultati degli studi sugli animali, osservazionali e clinici, gli IPP potrebbero diventare un nuovo agente antidiabetico con un profilo buono e sicuro per il diabete di tipo 2.