Auswirkungen von Pantoprazol auf die glykämische 24-Stunden-Kontrolle und die postprandiale Glukoseexkursion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Diabetes mellitus ist eine komplexe chronische Erkrankung, die mit einem absoluten Insulinmangel bei Typ-1-Diabetes und einer fortschreitenden Verschlechterung der B-Zell-Funktion bei Typ-2-Diabetes einhergeht. Die Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes umfasst nicht nur die klassische Insulinresistenz in Muskel und Leber und fortschreitendes B-Zellversagen, sondern auch beschleunigte Lipolyse, Inkretinmangel/-resistenz, Hyperglukagonämie, renale erhöhte Glukosereabsorption und Insulinresistenz im Gehirn. Schließlich resultiert die Hyperglykämie sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes aus einem absoluten oder relativen Mangel an Pankreas-b-Zellmasse.

Gastrin wird seit langem als Inkretinhormonkandidat angesehen, d. h. ein enteraler Faktor, der für die mehr als 2-fache Erhöhung der Insulinsekretion verantwortlich ist, wenn Glukose oral aufgenommen wird, als wenn sie intravenös verabreicht wird, um den peripheren Glukosespiegel anzupassen. Bei gesunden Menschen führt die akute Verabreichung von Gastrin zum Erreichen supraphysiologischer Spiegel zu einer mäßigen Insulinfreisetzung unter basalen Glukosebedingungen und zu einer ausgeprägteren Potenzierung der Insulinfreisetzung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Glukose. Mit der Identifizierung des gastral hemmenden Polypeptids, das jetzt als glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid bekannt ist, und anschließend des glukagonähnlichen Peptids-1 als wirksamere Inkretinhormone, deren Sekretion bei Typ-2-Diabetes beeinträchtigt sein kann, verlagerte sich die Aufmerksamkeit weitgehend von der wichtigen Rolle von Gastrin in der enteroinsularen Achse.

Wie das gastrische inhibitorische Polypeptid und das Glucagon-ähnliche Peptid-1 wurde auch für Gastrin gezeigt, dass es die B-Zell-Proliferation und -Neogenese in verschiedenen Modellsystemen induziert, und es scheint auch den Insulingehalt einzelner Zellen zu erhöhen. Die ursprüngliche Beschreibung von Zollinger und Ellison von Magengeschwüren, die einem angeblichen Gastrinom zuzuschreiben sind, enthielt einen Fall, in dem „das mit dem Tumor entfernte Bauchspeicheldrüsengewebe normale Inseln mit vielen großen Zellen aufwies …“. Die Untersuchung eines anderen Falls mit reseziertem Pankreas neben einem antralen Gastrinom „zeigte eine deutliche Proliferation von Gängen und Inselgewebe“ mit „Entwicklung von Inseln aus Zellen (Nesidioblasten) innerhalb des Gangepithels.

Es hat sich gezeigt, dass Gastrin ein Inselwachstumsfaktor ist (wie Glucagon-ähnliches Peptid, epidermaler Wachstumsfaktor, transformierender Wachstumsfaktor) und in der Lage ist, eine funktionelle B-Zellmasse bei diabetischen Tieren wiederherzustellen.

Diese medikamentöse Kombinationstherapie, insbesondere Sitagliptin und Pantoprazol, induziert eine B-Zell-Neogenese in erwachsenen menschlichen Pankreaszellen, die in NOD-schwere kombinierte immundefiziente Mäuse implantiert wurden. Die erhöhte b-Zellmasse scheint von exokrinen Gangzellen der Bauchspeicheldrüse abzustammen.

PPIs haben auch eine positive Wirkung auf die glykämische Kontrolle in einem Modell von Typ-2-Diabetes-Psammomys obesus gezeigt. In dieser Studie hatte PPI-Lansoprazol signifikante blutzuckersenkende Wirkungen in einem Tiermodell für Typ-2-Diabetes, eine Wirkung, die höchstwahrscheinlich durch einen Anstieg der endogenen Gastrinspiegel vermittelt wird.

Zusammenfassend hat die Grundlagenforschung gezeigt, dass Gastrin als wichtiger Regulator der B-Zell-Neogenese und der Glukose-Homöostase angesehen werden kann. Die Neogenese durch den Prozess der Transdifferenzierung scheint nur nach schwerer Verletzung des endokrinen oder exokrinen Pankreasgewebes aktiviert zu werden, oder wenn starke zusätzliche Stimuli wie GLP-1 und/oder Gastrin bereitgestellt werden.

Alle retrospektiven Studien zeigten antidiabetische Eigenschaften für die PPI mit einer globalen blutzuckersenkenden Wirkung von etwa 0,6-0,7 %-Punkten des HbA1c, aber das Evidenzniveau der verfügbaren Literatur ist immer noch nicht hoch.

Darüber hinaus unterstützen Studien zur endogenen Hypergastrinämie eine Inkretin-Wirkung von Gastrin beim Menschen. Die gesamte Grundlagenforschung zeigt, dass Gastrin eine bedeutende Rolle bei der BG-Kontrolle durch die Beta-Zell-Proliferation spielt, die Insulinsekretion erhöht, insbesondere den postprandialen Höhepunkt und die Inkretin-ähnliche Wirkung. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen bescheiden die These, dass PPI eine nützliche Begleittherapie für Typ-2-Diabetes sein könnten. Der postulierte Mechanismus für diesen Effekt ist PPI, das eine Erhöhung des Serumgastrins verursacht, die Funktion der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse verbessert und eine erhöhte Insulinsekretion stimuliert. Protonenpumpenhemmer (PPIs) können die Gastrinkonzentration im Serum signifikant erhöhen und daher den Glukosestoffwechsel beeinflussen, indem sie die B-Zell-Regeneration/-Expansion fördern und auch die Insulinsekretion verstärken.

Die Ergebnisse verschiedener Beobachtungsstudien zeigten antidiabetische Eigenschaften für die PPIs mit einer globalen blutzuckersenkenden Wirkung von etwa 0,6-0,7 %-Punkten des HbA1c. Kleine klinische Studien haben bewiesen, dass PPI einen signifikanten Einfluss auf Nüchtern-Blutzucker, HbA1C, C-Peptide und Beta-Zellmasse haben. In den meisten Studien kam es nach 12 Wochen PPI zu einem signifikanten Abfall des Nüchternblutzuckers, aber postprandiale und unmittelbare Wirkungen wurden nicht untersucht.

Der Zweck dieser Studie ist es, die unmittelbare Wirkung von Pantoprazol auf die 24-H-Blutzuckerkontrolle und auf die postprandiale Glukoseexkursion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu demonstrieren. Diese Studie kann auf einen Zeitraum von 12 Wochen ausgedehnt werden und zeigt die langfristigen Auswirkungen von PPI auf postprandiale Glukose und HbA1C. Wenn unsere Daten die Ergebnisse früherer Tier-, Beobachtungs- und klinischer Studien stützen, könnten PPI ein neues Antidiabetikum mit einem guten und sicheren Profil für Typ-2-Diabetes werden.