Pantopratsolin vaikutus 24 tunnin glukoositasapainoon ja aterian jälkeiseen glukoosimatkaan tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla

Diabetes mellitus on monimutkainen krooninen sairaus, joka liittyy absoluuttiseen insuliinin puutteeseen tyypin 1 diabeteksessa ja b-solujen toiminnan asteittaiseen heikkenemiseen tyypin 2 diabeteksessa. Tyypin 2 diabeteksen patofysiologia ei sisällä vain klassista insuliiniresistenssiä lihaksissa ja maksassa ja etenevää b-solujen vajaatoimintaa, vaan myös kiihtynyttä lipolyysiä, inkretiinin puutetta/resistenssiä, hyperglukagonemiaa, munuaisten lisääntynyttä glukoosin reabsorptiota ja aivojen insuliiniresistenssiä. Lopuksi hyperglykemia sekä tyypin 1 että 2 diabeteksessa johtuu absoluuttisesta tai suhteellisesta puutteesta haiman b-solumassassa.

Gastriinia on pitkään pidetty ehdokas inkretiinihormonina, ts. enteraalisena tekijänä, joka on vastuussa yli kaksinkertaisesta lisääntymisestä insuliinin erittymisessä, kun glukoosia nautitaan suun kautta, kuin silloin, kun sitä annetaan suonensisäisesti perifeeristen glukoositasojen vastaamiseksi. Terveillä ihmisillä gastriinin akuutti antaminen suprafysiologisten tasojen saavuttamiseksi johtaa vaatimattomaan insuliinin vapautumiseen perusglukoosiolosuhteissa ja selvempään insuliinin vapautumisen voimistumiseen, kun sitä annetaan samanaikaisesti glukoosin kanssa. Kun mahalaukkua inhiboiva polypeptidi, joka tunnetaan nykyään glukoosiriippuvaisena insulinotrooppisena polypeptidinä, ja myöhemmin glukagonin kaltainen peptidi-1, tunnistettiin tehokkaammiksi inkretiinihormoneiksi, joiden eritys voi olla heikentynyt tyypin 2 diabeteksessa, huomio siirtyi suurelta osin pois gastriinin tärkeästä roolista. enteroinsulaarisella akselilla.

Kuten mahalaukkua inhiboiva polypeptidi ja glukagonin kaltainen peptidi-1, gastriinin on myös osoitettu indusoivan b-solujen proliferaatiota ja neogeneesiä erilaisissa mallijärjestelmissä ja näyttää myös lisäävän yksittäisten solujen insuliinipitoisuutta. Zollingerin ja Ellisonin alkuperäinen kuvaus väitetystä gastrinoomasta johtuvasta mahahaavataudista sisälsi yhden tapauksen, jossa "kasvaimen mukana poistettu haimakudos osoitti normaaleja saaria, joissa oli monia suuria soluja…". Toisen tapauksen tutkiminen, jossa haima oli leikattu antrumin gastrinooman vieressä, "osoitti kanavien ja saarekekudoksen huomattavaa lisääntymistä" ja "saarekkeiden kehittymistä soluista (nesidioblasteista) tiehyepiteelissä.

Gastriini on osoittautunut saarekekasvutekijäksi (kuten glukagonin kaltainen peptidi, epidermaalinen kasvutekijä, transformoiva kasvutekijä) ja kykenee palauttamaan toiminnallisen b-solumassan diabeettisissa eläimissä.

Tämä yhdistelmälääkehoito, erityisesti sitagliptiini ja pantopratsoli, indusoi b-solujen neogeneesiä aikuisen ihmisen haimasoluissa, jotka on istutettu NOD-vakaviin yhdistettyihin immuunipuutoshiiriin. Lisääntynyt b-solumassa näyttää olevan peräisin haiman eksokriiniset kanavasoluista.

PPI:t ovat myös osoittaneet positiivisen vaikutuksen glukoositasapainoon tyypin 2 diabeteksen - Psammomys obesus -mallissa. Tässä tutkimuksessa PPI-lansopratsolilla oli merkittäviä glukoosia alentavia vaikutuksia tyypin 2 diabeteksen eläinmallissa, mikä todennäköisimmin välittyy endogeenisten gastriinipitoisuuksien noususta.

Yhteenvetona perustutkimus osoitti, että gastriinia voidaan pitää tärkeänä b-solujen neogeneesin ja glukoosin homeostaasin säätelijänä. Neogeneesi transdifferentioitumisprosessin kautta näyttää aktivoituvan vasta vakavan endokriinisen tai eksokriinisen haimakudoksen vaurion jälkeen tai kun tarjotaan voimakkaita lisäärsykkeitä, kuten GLP-1 ja/tai gastriini.

Kaikki retrospektiiviset tutkimukset osoittivat PPI-lääkkeiden diabetesta ehkäiseviä ominaisuuksia, joiden globaali glukoosia alentava teho on noin 0,6-0,7 % HbA1c:stä, mutta käytettävissä olevan kirjallisuuden näyttö ei ole vielä korkea.

Lisäksi endogeenistä hypergastrinemiaa koskevat tutkimukset tukevat gastriinin inkretiinivaikutusta ihmisellä. Kaikki perustutkimukset osoittavat, että gastriinilla on merkittävä rooli verensokerin säätelyssä beetasolujen lisääntymisen kautta, se lisää insuliinin eritystä erityisesti aterian jälkeen ja inkretiinin kaltainen vaikutus. Tämän tutkimuksen tulokset tukevat vaatimatonta väitettä, että PPI:t voivat olla hyödyllinen lisähoito tyypin 2 diabetekselle. Tämän vaikutuksen oletettu mekanismi on PPI, joka aiheuttaa seerumin gastriinipitoisuuden nousun, tehostaa haiman β-solujen toimintaa ja stimuloi lisääntynyttä insuliinin eritystä. Protonipumpun estäjät (PPI:t) voivat nostaa seerumin gastriinipitoisuutta merkittävästi ja siten vaikuttaa glukoosiaineenvaihduntaan edistämällä b-solujen regeneraatiota/laajenemista ja myös lisäämällä insuliinin eritystä.

Erilaisten havainnointitutkimusten tulokset osoittivat PPI-lääkkeiden diabetesta estäviä ominaisuuksia, joiden globaali glukoosia alentava voima on noin 0,6-0,7 % HbA1c:stä. Pienet kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että PPI:llä on merkittävä vaikutus paastoveren glukoosiin, HbA1C:hen, C-peptideihin ja beetasolumassaan. Useimmissa kokeissa paastoverenglukoosi laski merkittävästi 12 viikon PPI-hoidon jälkeen, mutta aterian jälkeisiä ja välittömiä vaikutuksia ei tutkittu.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on osoittaa pantopratsolin välitön vaikutus 24 tunnin glukoositasapainoon ja aterian jälkeiseen glukoosimatkaan tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Tätä tutkimusta voidaan pidentää 12 viikkoon ja nähdä PPI:n pitkän aikavälin vaikutus aterian jälkeiseen glukoosiin ja HbA1C:hen. Jos tietomme tukevat aikaisempia eläin-, havainnointi- ja kliinisten tutkimusten tuloksia, PPI-lääkkeistä voi tulla uusi diabeteslääke, jolla on hyvä ja turvallinen profiili tyypin 2 diabetekselle.