GvHDにおけるルキソリチニブ (RIG)
ステロイド抵抗性の急性移植片対宿主病 (aGvHD) におけるルキソリチニブの奏効率と最善の利用可能な治療法 (BAT) と BAT との比較を決定するための多施設無作為化第 2 相試験)
調査の概要
詳細な説明
同種 HCT 後の GvHD の病態生理学的特徴は、レシピエント抗原に対する同種ドナー T 細胞応答です。 このプロセスは、コンディショニング処理後のドナー APC による宿主抗原のプロセシングと提示の増加によって悪化します。 同種 T 細胞応答は、炎症、組織損傷、および線維症を引き起こし、IL-1、IL-2R、IL-6、および TNF などの炎症性サイトカインの広範な産生によって媒介されます。 エフェクター細胞における炎症性サイトカインのシグナル伝達には、ヤヌス キナーゼ ファミリーの特殊なキナーゼの活性化が必要です。 これらのキナーゼ、JAK1、2、および 3 はサイトカイン受容体に結合しており、サイトカインが炎症性エフェクターの受容体に結合すると活性化されます。 JAK1/2 キナーゼ阻害剤ルキソリチニブ (INC424) は、骨髄線維症に対して承認されています。 進行した骨髄線維症では、ルキソリチニブは、治療を受けた患者の大部分で、全身症状、体重減少、脾臓サイズに関して持続的な臨床的寛解をもたらします。 注目すべきは、臨床反応が炎症性血漿サイトカインの顕著な減少と相関していたことです。
重要なことに、骨髄線維症患者においてルキソリチニブによってダウンレギュレートされるサイトカインは、GvHD における組織損傷と炎症を媒介する炎症性エフェクターに対応しています。 これらは、主にサイトカイン IL-1、IL-6、TNF、および IFN-γ です。 ルキソリチニブはJAK1 / 2サイトカイン応答を抑制するため、ルキソリチニブはGVHDにおけるサイトカイン媒介炎症性組織損傷を軽減し、同種HCT後のGvHDの重症度と経過に好影響を与える可能性があるという仮説を立てました。
In vitro では、ルキソリチニブとの共培養が同種異系 T 細胞の増殖と炎症性サイトカインの産生の両方を強力に抑制することを、同種異系 (主要なミスマッチ混合リンパ球反応) で実証しました。 急性 GvHD ルキソリチニブ治療の非常に攻撃的なメジャー ミスマッチ マウス モデルを使用すると、動物の生存期間が大幅に延長されました (図 1A を参照)。 さらに、これらの動物では、体重減少の減少、組織病理学的 GvHD 重症度の大幅な減少、血清中の炎症性サイトカインの抑制、および腸などの GvHD 標的器官におけるドナー T 細胞の減少が示されました。
ルキソリチニブによるサイトカイン産生またはサイトカイン受容体活性の唯一の抑制は、すでに確立されている GvHD 用の薬と非常に似ており、大きな概念的進歩はありません。 しかし、ルキソリチニブはサイトカイン産生を抑制するだけでなく、FoxP3+ 制御性 T 細胞の頻度を増加させることも観察しました。 この細胞型は、GvHD の従来の薬物療法によって達成される短期的な免疫抑制と比較して、長期にわたる寛容につながることが以前に示されていました。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Berlin、ドイツ、13353
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Bonn、ドイツ、53105
- Universitätsklinikum Bonn
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Dresden、ドイツ、01307
- Universitätsklinikum Dresden
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Freiburg、ドイツ、79106
- University Medical Center
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Hamburg、ドイツ、20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
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Heidelberg、ドイツ、69120
- Universitatsklinikum Heidelberg
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Homburg、ドイツ、66421
- Universitatsklinikum des Saarlandes
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Köln、ドイツ、50937
- Universitätsklinikum Köln
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Marburg、ドイツ、35043
- Universitätsklinikum Marburg
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München、ドイツ、81675
- Universitätsklinikum München TU rechts der Isar
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Würzburg、ドイツ、97080
- Universitatsklinikum Wurzburg
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -急性皮膚、腸（組織学的に確認された）または肝臓 GvHD >標準基準によるグレード1
- 18歳以上
次の基準の少なくとも 1 つの存在として定義される以前の治療の失敗:
- -少なくとも2 mg / kgの用量のプレドニゾン/プレドニゾロン/メチルプレドニゾロンによる治療と、少なくとも7日間の治療後の反応の欠如
- -少なくとも2 mg / kgの用量のプレドニゾン/プレドニゾロン/メチルプレドニゾロンによる治療および少なくとも3日間の治療後の進行
- プレドニゾン/プレドニゾロンの用量を <0.6 mg/kg/日まで、またはメチルプレドニゾロンの用量を <0.5 mg/kg/日まで漸減できなかった
- 書面によるインフォームドコンセント
- 研究の性質と研究に関連する手順を理解し、それらを遵守する能力
除外基準:
- コントロールされていない基礎疾患
- 活発な出血
- 急性 GvHD の臨床徴候の欠如
- 慢性 GvHD の診断的または特徴的な臨床徴候
- コントロールされていない細菌、ウイルス、または真菌感染症
- 絶対好中球数 <0.5x103/µl
- 移植関連微小血管障害（TAM）の証拠（Jodele et al., 2015、TAMの診断基準による）
- -同種幹細胞移植の前に与えられたルキソリチニブを除いて、研究登録前の以前のJAK2阻害剤治療
- -ルキソリチニブまたは賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症
- -スクリーニング時のHIV、B型肝炎またはC型肝炎の既知の陽性。
- 妊娠中または授乳中の女性患者
- -この研究開始前の過去30日以内の他の治験薬の併用
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：実験的介入
DGHO-Onkopedia ガイドラインに従って、BAT に経口で追加して 10 mg BID の用量のルキソリチニブによる治療。
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DGHO-Onkopedia ガイドラインに従って、BAT に加えて BID 経口で 10 mg の用量のルキソリチニブによる治療
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アクティブコンパレータ：標準治療
急性GvHDの治療に関するDGHO-Onkopediaガイドラインに基づく治療（2018年3月現在）。
28日目から反応がない場合は、BATからルキソリチニブおよびBATへのオプションのクロスオーバー。
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急性GvHDの治療に関するDGHO-Onkopediaガイドラインに基づく治療（2018年3月現在）。
28日目から反応がない場合は、BATからルキソリチニブおよびBATへのオプションのクロスオーバー。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無作為化後28日目のBAT単独と比較したルキソリチニブとBATの有効性
時間枠：無作為化後28日目
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ステロイド抵抗性の急性 GvHD における無作為化開始後 28 日目に、BAT 単独と比較してルキソリチニブと BAT の有効性を評価し、応答率として測定する
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無作為化後28日目
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Nikolas von Bubnoff, Professor、Medical Center - University Of Freiburg
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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