Ruxolitinibe em GvHD (RIG)
Ensaio Multicêntrico de Fase 2 para avaliar a eficácia de Ruxolitinib na doença aguda refratária a esteróides Multicêntrico, ensaio randomizado de fase 2 para determinar a taxa de resposta de Ruxolitinib e o melhor tratamento disponível (BAT) versus BAT na doença aguda refratária a esteróides do enxerto contra o hospedeiro (aGvHD )
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A marca fisiopatológica do GvHD após alo-HCT é uma resposta alogênica de células T doadoras contra antígenos receptores. Este processo é agravado pelo aumento do processamento e apresentação de antígenos do hospedeiro pelas APCs doadoras após o tratamento de condicionamento. A resposta das células T alogênicas leva à inflamação, dano tecidual e fibrose e é mediada pela extensa produção de citocinas inflamatórias como IL-1, IL-2R, IL-6 e TNF. A transmissão do sinal de citocinas inflamatórias em células efetoras requer ativação de quinases especializadas da família das Janus quinases. Essas quinases, JAK1, 2 e 3, estão ligadas a receptores de citocinas e são ativadas pela ligação da citocina ao receptor do efetor inflamatório. O inibidor de JAK1/2 quinase Ruxolitinib (INC424) é aprovado para mielofibrose. Na mielofibrose avançada, Ruxolitinibe levou a remissões clínicas sustentadas em relação aos sintomas constitucionais, perda de peso e tamanho do baço na maioria dos pacientes tratados. Digno de nota, as respostas clínicas correlacionadas com uma redução acentuada nas citocinas plasmáticas inflamatórias.
É importante ressaltar que as citocinas reguladas negativamente pelo Ruxolitinibe em pacientes com mielofibrose correspondem a efetores inflamatórios que medeiam o dano tecidual e a inflamação no GvHD. São principalmente as citocinas IL-1, IL-6, TNF e IFN-gama. Como o Ruxolitinib suprime a resposta da citocina JAK1/2, levantamos a hipótese de que o Ruxolitinib pode atenuar o dano tecidual inflamatório mediado por citocinas na GVHD e, portanto, pode afetar favoravelmente a gravidade e o curso da GvHD após alo-HCT.
In vitro, demonstramos em um sistema alogênico (grande incompatibilidade de reações de linfócitos mistos) que a co-incubação com Ruxolitinibe suprimiu fortemente a proliferação de células T alogênicas e a produção de citocinas inflamatórias. O uso de um modelo de camundongo de incompatibilidade importante muito agressivo de tratamento agudo com GvHD Ruxolitinib prolongou significativamente a sobrevida dos animais (ver Figura 1A). Além disso, nestes animais apresentou uma perda de peso reduzida, reduziu significativamente a gravidade histopatológica de GvHD, supressão de citocinas inflamatórias no soro e uma redução de células T doadoras em órgãos-alvo de GvHD, como os intestinos.
A supressão isolada da produção de citocinas ou da atividade do receptor de citocinas pelo Ruxolitinibe seria muito semelhante às drogas já estabelecidas para GvHD e sem grande avanço conceitual. No entanto, observamos que o ruxolitinibe não apenas suprimiu a produção de citocinas, mas também levou ao aumento das frequências de células T reguladoras FoxP3+. Anteriormente, foi demonstrado que esse tipo de célula leva a uma tolerância duradoura em comparação com a imunossupressão de curto prazo alcançada pela medicação convencional para GvHD.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 13353
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Bonn, Alemanha, 53105
- Universitätsklinikum Bonn
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Dresden, Alemanha, 01307
- Universitätsklinikum Dresden
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Freiburg, Alemanha, 79106
- University Medical Center
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Hamburg, Alemanha, 20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
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Heidelberg, Alemanha, 69120
- Universitätsklinikum Heidelberg
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Homburg, Alemanha, 66421
- Universitatsklinikum des Saarlandes
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Köln, Alemanha, 50937
- Universitätsklinikum Köln
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Marburg, Alemanha, 35043
- Universitätsklinikum Marburg
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München, Alemanha, 81675
- Universitätsklinikum München TU rechts der Isar
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Würzburg, Alemanha, 97080
- Universitatsklinikum Wurzburg
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- GvHD agudo cutâneo, intestinal (confirmado histologicamente) ou hepático > grau 1 de acordo com os critérios padrão
- Idade ≥18 anos
Falha do tratamento anterior, definida como presença de pelo menos um dos seguintes critérios:
- Tratamento com prednisona/prednisolona/metilprednisolona na dose de pelo menos 2 mg/kg e ausência de resposta após pelo menos 7 dias de tratamento
- Tratamento com prednisona/prednisolona/metilprednisolona na dose de pelo menos 2 mg/kg e progressão após pelo menos 3 dias de tratamento
- Falha em diminuir a dose de prednisona/prednisolona para <0,6 mg/kg/dia ou a dose de metilprednisolona para <0,5 mg/kg/dia
- Consentimento informado por escrito
- Capacidade de entender a natureza do estudo e os procedimentos relacionados ao estudo e cumpri-los
Critério de exclusão:
- Doença subjacente descontrolada
- Sangramento ativo
- Ausência de sinais clínicos de GvHD aguda
- Sinais clínicos diagnósticos ou distintivos de GvHD crônica
- Infecção bacteriana, viral ou fúngica descontrolada
- Contagem absoluta de neutrófilos <0,5x103/µl
- Evidência de microangiopatia associada ao transplante (TAM) (de acordo com Jodele et al., 2015, critérios diagnósticos para TAM)
- Qualquer tratamento anterior com inibidor de JAK2 antes da inscrição no estudo, exceto Ruxolitinibe administrado antes do transplante alogênico de células-tronco
- Hipersensibilidade conhecida ao Ruxolitinibe ou a qualquer um dos excipientes
- Positividade conhecida para HIV, Hepatite B ou Hepatite C no momento da triagem.
- Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando
- Uso concomitante de qualquer outro medicamento experimental nos últimos trinta dias antes do início deste estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Intervenção experimental
Tratamento com Ruxolitinib na dose de 10 mg BID por via oral, além de BAT, de acordo com as diretrizes da DGHO-Onkopedia.
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Tratamento com Ruxolitinibe na dose de 10 mg BID por via oral, além de BAT, de acordo com as diretrizes da DGHO-Onkopedia
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Comparador Ativo: Tratamento padrão
Tratamento de acordo com as diretrizes DGHO-Onkopedia para tratamento de GvHD aguda (em março de 2018).
Passagem opcional de BAT para Ruxolitinib e BAT em caso de falta de resposta a partir do dia 28.
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Tratamento de acordo com as diretrizes DGHO-Onkopedia para tratamento de GvHD aguda (em março de 2018).
Passagem opcional de BAT para Ruxolitinib e BAT em caso de falta de resposta a partir do dia 28.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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eficácia de Ruxolitinibe e BAT em comparação com BAT sozinho no dia 28 após a randomização
Prazo: no dia 28 após a randomização
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Avaliar a eficácia de Ruxolitinibe e BAT em comparação com BAT sozinho no dia 28 após o início da randomização em GvHD aguda refratária a esteroides, medida como taxa de resposta
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no dia 28 após a randomização
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Nikolas von Bubnoff, Professor, Medical Center - University Of Freiburg
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- RIG-P000814
- 2014-004267-20 (Número EudraCT)
- DRKS00007939 (Identificador de registro: DRKS)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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