Ruxolitinib in GvHD (RIG)

Het pathofysiologische kenmerk van GvHD na allo-HCT is een allogene donor-T-celreactie tegen ontvangende antigenen. Dit proces wordt verergerd door verhoogde verwerking en presentatie van gastheerantigenen door donor-APC's na conditioneringsbehandeling. De allogene T-celrespons leidt tot ontsteking, weefselbeschadiging en fibrose en wordt gemedieerd door uitgebreide productie van inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-2R, IL-6 en TNF. De signaaloverdracht van inflammatoire cytokines in effectorcellen vereist activering van gespecialiseerde kinasen uit de familie van de Janus-kinasen. Deze kinasen, JAK1, 2 en 3, zijn gekoppeld aan cytokinereceptoren en worden geactiveerd na binding van het cytokine aan de receptor van de inflammatoire effector. De JAK1/2-kinaseremmer Ruxolitinib (INC424) is goedgekeurd voor myelofibrose. Bij gevorderde myelofibrose leidde Ruxolitinib bij de meerderheid van de behandelde patiënten tot aanhoudende klinische remissies met betrekking tot constitutionele symptomen, gewichtsverlies en miltgrootte. Merk op dat klinische reacties correleerden met een duidelijke vermindering van inflammatoire plasmacytokines.

Belangrijk is dat cytokines die door Ruxolitinib naar beneden worden gereguleerd bij patiënten met myelofibrose overeenkomen met inflammatoire effectoren die weefselbeschadiging en ontsteking in GvHD mediëren. Dit zijn voornamelijk de cytokinen IL-1, IL-6, TNF en IFN-gamma. Aangezien Ruxolitinib de JAK1/2-cytokinerespons onderdrukt, veronderstelden we dat Ruxolitinib de door cytokine gemedieerde inflammatoire weefselschade bij GVHD zou kunnen verzwakken en dus een gunstige invloed zou kunnen hebben op de ernst en het beloop van GvHD na allo-HCT.

In vitro hebben we in een allogeen systeem (grote mismatch gemengde lymfocytenreacties) aangetoond dat co-incubatie met Ruxolitinib zowel de proliferatie van allogene T-cellen als de productie van inflammatoire cytokines sterk onderdrukte. Met behulp van een zeer agressief muismodel met grote mismatch van acute GvHD Ruxolitinib-behandeling verlengde de overleving van dieren aanzienlijk (zie figuur 1A). Bovendien vertoonden bij deze dieren een verminderd gewichtsverlies, significant verminderde histopathologische GvHD-ernst, onderdrukking van inflammatoire cytokines in het serum en een vermindering van donor-T-cellen in GvHD-doelorganen zoals de darmen.

Enige onderdrukking van cytokineproductie of cytokinereceptoractiviteit door Ruxolitinib zou sterk lijken op reeds gevestigde geneesmiddelen voor GvHD en geen grote conceptuele vooruitgang. We zagen echter dat Ruxolitinib niet alleen de cytokineproductie onderdrukte, maar ook leidde tot verhoogde frequenties van FoxP3+ regulerende T-cellen. Van dit celtype is eerder aangetoond dat het leidt tot langdurige tolerantie in vergelijking met de immunosuppressie op korte termijn die wordt bereikt door conventionele medicatie voor GvHD.