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Ruxolitinib bei GvHD (RIG)

27. November 2019 aktualisiert von: Prof. Dr. Nikolas von Bubnoff

Multizentrische Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Ruxolitinib bei steroidrefraktärer akuter Multizentrischer, randomisierter Phase-2-Studie zur Bestimmung der Ansprechrate von Ruxolitinib und der besten verfügbaren Behandlung (BAT) versus BAT bei steroidrefraktärer akuter Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD )

Die vorläufigen Daten zeigen eine starke Aktivität von Ruxolitinib bei steroidrefraktärem aGvHD. In dieser Phase-2-Studie wird die Wirksamkeit von Ruxolitinib und der besten verfügbaren Behandlung (BAT) versus BAT bei steroidrefraktärer akuter GvHD in etwa 12 Transplantationszentren in Deutschland verglichen. Das Ansprechen wird durch Überwachung des klinischen GvHD-Grades, des Bedarfs an alternativen GvHD-Wirkstoffen und der Serumspiegel entzündungsfördernder Zytokine bestimmt.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das pathophysiologische Kennzeichen der GvHD nach allo-HCT ist eine allogene Spender-T-Zellantwort gegen Empfängerantigene. Dieser Prozess wird durch eine verstärkte Verarbeitung und Präsentation von Wirtsantigenen durch Spender-APCs nach der Konditionierungsbehandlung verschlimmert. Die allogene T-Zell-Antwort führt zu Entzündungen, Gewebeschäden und Fibrose und wird durch eine umfangreiche Produktion von entzündlichen Zytokinen wie IL-1, IL-2R, IL-6 und TNF vermittelt. Die Signalübertragung von Entzündungszytokinen in Effektorzellen erfordert die Aktivierung spezialisierter Kinasen aus der Familie der Janus-Kinasen. Diese Kinasen, JAK1, 2 und 3, sind mit Zytokinrezeptoren verbunden und werden nach Bindung des Zytokins an den Rezeptor des Entzündungseffektors aktiviert. Der JAK1/2-Kinase-Inhibitor Ruxolitinib (INC424) ist für Myelofibrose zugelassen. Bei fortgeschrittener Myelofibrose führte Ruxolitinib bei der Mehrzahl der behandelten Patienten zu anhaltenden klinischen Remissionen in Bezug auf konstitutionelle Symptome, Gewichtsverlust und Milzgröße. Bemerkenswerterweise korrelierten die klinischen Reaktionen mit einer deutlichen Verringerung der entzündlichen Plasmazytokine.

Wichtig ist, dass durch Ruxolitinib bei Patienten mit Myelofibrose herunterregulierte Zytokine entzündlichen Effektoren entsprechen, die Gewebeschäden und Entzündungen bei GvHD vermitteln. Dies sind vor allem die Zytokine IL-1, IL-6, TNF und IFN-gamma. Da Ruxolitinib die JAK1/2-Zytokinantwort unterdrückt, stellten wir die Hypothese auf, dass Ruxolitinib die durch Zytokine vermittelte entzündliche Gewebeschädigung bei GVHD abschwächen und somit die Schwere und den Verlauf der GvHD nach allo-HCT günstig beeinflussen könnte.

In vitro haben wir in einem allogenen System (Major Mismatch Mixed-Lymphocyte Reactions) gezeigt, dass die Co-Inkubation mit Ruxolitinib sowohl die Proliferation von allogenen T-Zellen als auch die Produktion von entzündlichen Zytokinen stark unterdrückt. Unter Verwendung eines sehr aggressiven Major-Mismatch-Mausmodells der akuten GvHD verlängerte die Ruxolitinib-Behandlung das Überleben der Tiere signifikant (siehe Abbildung 1A). Darüber hinaus zeigten sich bei diesen Tieren ein reduzierter Gewichtsverlust, ein signifikant reduzierter histopathologischer GvHD-Schweregrad, eine Unterdrückung von entzündlichen Zytokinen im Serum und eine Reduktion von Spender-T-Zellen in GvHD-Zielorganen wie dem Darm.

Die alleinige Unterdrückung der Zytokinproduktion oder der Zytokinrezeptoraktivität durch Ruxolitinib wäre bereits etablierten Medikamenten für GvHD sehr ähnlich und kein großer konzeptioneller Fortschritt. Wir beobachteten jedoch, dass Ruxolitinib nicht nur die Zytokinproduktion unterdrückte, sondern auch zu einer erhöhten Frequenz von FoxP3+ regulatorischen T-Zellen führte. Dieser Zelltyp führte bereits früher zu einer langanhaltenden Toleranz im Vergleich zur kurzfristigen Immunsuppression, die durch herkömmliche Medikamente gegen GvHD erreicht wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

22

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Berlin, Deutschland, 13353
        • Charite - Universitätsmedizin Berlin
      • Bonn, Deutschland, 53105
        • Universitätsklinikum Bonn
      • Dresden, Deutschland, 01307
        • Universitätsklinikum Dresden
      • Freiburg, Deutschland, 79106
        • University Medical Center
      • Hamburg, Deutschland, 20246
        • Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
      • Heidelberg, Deutschland, 69120
        • Universitätsklinikum Heidelberg
      • Homburg, Deutschland, 66421
        • Universitätsklinikum des Saarlandes
      • Köln, Deutschland, 50937
        • Universitätsklinikum Köln
      • Marburg, Deutschland, 35043
        • Universitätsklinikum Marburg
      • München, Deutschland, 81675
        • Universitätsklinikum München TU rechts der Isar
      • Würzburg, Deutschland, 97080
        • Universitätsklinikum Würzburg

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Akute Haut-, Darm- (histologisch gesichert) oder Leber-GvHD > Grad 1 nach Standardkriterien
  2. Alter ≥18 Jahre

  3. Versagen der vorherigen Behandlung, definiert als Vorhandensein von mindestens einem der folgenden Kriterien:

    1. Behandlung mit Prednison/Prednisolon/Methylprednisolon in einer Dosis von mindestens 2 mg/kg und fehlendes Ansprechen nach mindestens 7-tägiger Behandlung
    2. Behandlung mit Prednison/Prednisolon/Methylprednisolon in einer Dosis von mindestens 2 mg/kg und Progression nach mindestens 3 Behandlungstagen
    3. Versäumnis, die Prednison/Prednisolon-Dosis auf < 0,6 mg/kg/Tag oder die Methylprednisolon-Dosis auf < 0,5 mg/kg/Tag zu reduzieren
  4. Schriftliche Einverständniserklärung
  5. Fähigkeit, die Art der Studie und die studienbezogenen Verfahren zu verstehen und einzuhalten

Ausschlusskriterien:

  1. Unkontrollierte Grunderkrankung
  2. Aktive Blutung
  3. Fehlen klinischer Anzeichen einer akuten GvHD
  4. Diagnostische oder charakteristische klinische Anzeichen einer chronischen GvHD
  5. Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion
  6. Absolute Neutrophilenzahl <0,5 x 103/µl
  7. Nachweis einer transplantationsassoziierten Mikroangiopathie (TAM) (nach Jodele et al., 2015, diagnostische Kriterien für TAM)
  8. Jede frühere Behandlung mit JAK2-Inhibitoren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme von Ruxolitinib, das vor der allogenen Stammzelltransplantation gegeben wurde
  9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ruxolitinib oder einen der sonstigen Bestandteile
  10. Bekannte Positivität für HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C zum Zeitpunkt des Screenings.
  11. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen
  12. Gleichzeitige Anwendung eines anderen Prüfmedikaments innerhalb der letzten dreißig Tage vor Beginn dieser Studie

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Experimentelles Eingreifen
Behandlung mit Ruxolitinib in einer Dosis von 10 mg zweimal täglich oral zusätzlich zu BAT gemäß DGHO-Onkopedia-Richtlinien.
Arzneimittel: Experimentelles Eingreifen
Behandlung mit Ruxolitinib in einer Dosis von 10 mg zweimal täglich oral zusätzlich zu BAT gemäß DGHO-Onkopedia-Richtlinien
Aktiver Komparator: Standardbehandlung
Behandlung nach DGHO-Onkopedia-Leitlinie zur Behandlung der akuten GvHD (Stand März 2018). Optionaler Wechsel von BAT zu Ruxolitinib und BAT bei ausbleibendem Ansprechen ab Tag 28.
Arzneimittel: Standardbehandlung
Behandlung nach DGHO-Onkopedia-Leitlinie zur Behandlung der akuten GvHD (Stand März 2018). Optionaler Wechsel von BAT zu Ruxolitinib und BAT bei ausbleibendem Ansprechen ab Tag 28.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wirksamkeit von Ruxolitinib und BAT im Vergleich zu BAT allein am Tag 28 nach der Randomisierung
Zeitfenster: an Tag 28 nach Randomisierung
Bewertung der Wirksamkeit von Ruxolitinib und BAT im Vergleich zu BAT allein am Tag 28 nach Beginn der Randomisierung bei steroidrefraktärer akuter GvHD, gemessen als Ansprechrate
an Tag 28 nach Randomisierung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Prof. Dr. Nikolas von Bubnoff

Mitarbeiter

Clinical Trials Unit Freiburg

Ermittler

  • Hauptermittler: Nikolas von Bubnoff, Professor, Medical Center - University of Freiburg

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

29. Juni 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

15. November 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

15. November 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. März 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. März 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

24. März 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. Dezember 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

27. November 2019

Zuletzt verifiziert

1. November 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • RIG-P000814
  • 2014-004267-20 (EudraCT-Nummer)
  • DRKS00007939 (Registrierungskennung: DRKS)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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