Ruxolitinib In GvHD (RIG)
Multisenter fase 2 studie for å evaluere effekten av Ruxolitinib i steroid-refraktær akutt multisenter, randomisert fase 2 studie for å bestemme responsraten for Ruxolitinib og beste tilgjengelige behandling (BAT) versus BAT i steroid-refraktær akutt graft-versus-vertssykdom (en GvHD-sykdom) )
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Det patofysiologiske kjennetegnet til GvHD etter allo-HCT er en allogen donor T-celle-re-respons mot mottakerantigener. Denne prosessen forverres av økt prosessering og presentasjon av vertsantigener av donor-APCer etter kondisjoneringsbehandling. Den al-logene T-celleresponsen fører til betennelse, vevsskade og fibrose og medieres av omfattende produksjon av inflammatoriske cytokiner som IL-1, IL-2R, IL-6 og TNF. Signaloverføringen av inflammatoriske cytokiner i effektorceller krever aktivering av spesialiserte kinaser fra familien til Janus-kinasene. Disse kinasene, JAK1, 2 og 3 er knyttet til cytokinreseptorer, og aktiveres ved binding av cytokinet til reseptoren til den inflammatoriske effektoren. JAK1/2 kinasehemmeren Ruxolitinib (INC424) er godkjent for myelofibrose. Ved avansert myelofibrose fører Ruxolitinib til vedvarende kliniske remisjoner med hensyn til konstitusjonelle symptomer, vekttap og miltstørrelse hos flertallet av behandlede pasienter. Vær oppmerksom på at kliniske responser korrelerte med en markant reduksjon i inflammatoriske plasmacytokiner.
Viktigere, cytokiner nedregulert av Ruxolitinib hos pasienter med myelofibrose tilsvarer inflammatoriske effektorer som medierer vevsskade og betennelse i GvHD. Dette er hovedsakelig cytokinene IL-1, IL-6, TNF og IFN-gamma. Siden Ruxolitinib undertrykker JAK1 / 2-cytokinresponsen, antok vi at Ruxolitinib kunne svekke den cytokinmedierte inflammatoriske vevsskaden i GVHD og dermed kunne påvirke alvorlighetsgraden og forløpet av GvHD etter allo-HCT.
In vitro demonstrerte vi i et allogent system (stor mismatch blandede lymfocyttreaksjoner) at saminkubasjon med Ruxolitinib sterkt undertrykte både spredningen av allogene T-celler og produksjonen av inflammatoriske cytokiner. Ved å bruke en svært aggressiv stor mismatch musemodell for akutt GvHD Ruxolitinib-behandling forlenget overlevelsen av dyr betydelig (se figur 1A). I tillegg, hos disse dyrene viste et redusert vekttap, signifikant redusert histopatologisk GvHD alvorlighetsgrad, undertrykkelse av inflammatoriske cytokiner i serum og en reduksjon av donor T-celler i GvHD målorganer som tarmene.
Eneste undertrykkelse av cytokinproduksjon eller cytokinreseptoraktivitet av Ruxolitinib vil være svært lik allerede etablerte legemidler for GvHD og ingen større konseptuell fremgang. Imidlertid observerte vi at Ruxolitinib ikke bare undertrykte cytokinproduksjon, men også førte til økte frekvenser av FoxP3+ regulatoriske T-celler. Denne celletypen ble tidligere vist å føre til langvarig toleranse sammenlignet med den kortsiktige immunsuppresjonen oppnådd med konvensjonell medisin for GvHD.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Berlin, Tyskland, 13353
- Charite - Universitatsmedizin Berlin
-
Bonn, Tyskland, 53105
- Universitätsklinikum Bonn
-
Dresden, Tyskland, 01307
- Universitätsklinikum Dresden
-
Freiburg, Tyskland, 79106
- University Medical Center
-
Hamburg, Tyskland, 20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
-
Heidelberg, Tyskland, 69120
- Universitätsklinikum Heidelberg
-
Homburg, Tyskland, 66421
- Universitatsklinikum des Saarlandes
-
Köln, Tyskland, 50937
- Universitätsklinikum Köln
-
Marburg, Tyskland, 35043
- Universitätsklinikum Marburg
-
München, Tyskland, 81675
- Universitätsklinikum München TU rechts der Isar
-
Würzburg, Tyskland, 97080
- Universitätsklinikum Würzburg
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Akutt hud, tarm (histologisk bekreftet) eller lever GvHD > grad 1 i henhold til standard kriterier
- Alder ≥18 år
Svikt i tidligere behandling, definert som tilstedeværelse av minst ett av følgende kriterier:
- Behandling med prednison/prednisolon/metylprednisolon i en dose på minst 2 mg/kg og manglende respons etter minst 7 dagers behandling
- Behandling med prednison/prednisolon/metylprednisolon i en dose på minst 2 mg/kg og progresjon etter minst 3 dagers behandling
- Unnlatelse av å trappe ned prednison/prednisolon-dosen til <0,6 mg/kg/dag eller metylprednisolon-dosen til <0,5 mg/kg/dag
- Skriftlig informert samtykke
- Evne til å forstå arten av studiet og studierelaterte prosedyrer og å følge dem
Ekskluderingskriterier:
- Ukontrollert underliggende sykdom
- Aktiv blødning
- Fravær av kliniske tegn på akutt GvHD
- Diagnostiske eller karakteristiske kliniske tegn på kronisk GvHD
- Ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon
- Absolutt nøytrofiltall <0,5x103/µl
- Bevis for transplantasjonsassosiert mikrooangiopati (TAM) (Ifølge Jodele et al., 2015, diagnostiske kriterier for TAM)
- Enhver tidligere JAK2-hemmerbehandling før studieregistrering, bortsett fra Ruxolitinib gitt før allogen stamcelletransplantasjon
- Kjent overfølsomhet overfor Ruxolitinib eller noen av hjelpestoffene
- Kjent positivitet for HIV, Hepatitt B eller Hepatitt C på tidspunktet for screening.
- Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer
- Samtidig bruk av andre undersøkelseslegemidler i løpet av de siste tretti dagene før starten av denne studien
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Eksperimentell intervensjon
Behandling med Ruxolitinib i en dose på 10 mg BID oralt tillegg til BAT i henhold til DGHO-Onkopedia retningslinjer.
|
Behandling med Ruxolitinib i en dose på 10 mg BID oralt tillegg til BAT i henhold til DGHO-Onkopedia retningslinjer
|
|
Aktiv komparator: Standard behandling
Behandling etter DGHO-Onkopedias retningslinjer for behandling av akutt GvHD (per mars 2018).
Valgfri overgang fra BAT til Ruxolitinib og BAT ved manglende respons fra dag 28.
|
Behandling etter DGHO-Onkopedias retningslinjer for behandling av akutt GvHD (per mars 2018).
Valgfri overgang fra BAT til Ruxolitinib og BAT ved manglende respons fra dag 28.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
effekt av Ruxolitinib og BAT sammenlignet med BAT alene på dag 28 etter randomisering
Tidsramme: på dag 28 etter randomisering
|
For å evaluere effekten av Ruxolitinib og BAT sammenlignet med BAT alene på dag 28 etter randomiseringsstart ved steroidrefraktær akutt GvHD, målt som responsrate
|
på dag 28 etter randomisering
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Nikolas von Bubnoff, Professor, Medical Center - University Of Freiburg
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- RIG-P000814
- 2014-004267-20 (EudraCT-nummer)
- DRKS00007939 (Registeridentifikator: DRKS)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .