Ruxolitinib GvHD-ben (RIG)
Többközpontú, 2. fázisú vizsgálat a ruxolitinib hatékonyságának értékelésére szteroid-refrakter akut multicentrikus, randomizált 2. fázisú vizsgálat a ruxolitinib válaszarányának meghatározására és a legjobb elérhető kezelésre (BAT) versus BAT szteroid-refrakter akut graft-diszultáz (HosaGraft-verse) esetén )
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az allo-HCT után a GvHD patofiziológiai jellemzője egy allogén donor T-sejt-reakció a recipiens antigénekkel szemben. Ezt a folyamatot súlyosbítja a kondicionáló kezelést követően a donor APC-k által a gazdaantigének fokozott feldolgozása és bemutatása. Az al-logén T-sejtes válasz gyulladáshoz, szövetkárosodáshoz és fibrózishoz vezet, és gyulladásos citokinek, például IL-1, IL-2R, IL-6 és TNF kiterjedt termelése közvetíti. A gyulladásos citokinek jelátviteléhez az effektor sejtekben a Janus kinázok családjába tartozó speciális kinázok aktiválása szükséges. Ezek a kinázok, a JAK1, 2 és 3 citokin receptorokhoz kapcsolódnak, és akkor aktiválódnak, amikor a citokin a gyulladásos effektor receptorához kötődik. A JAK1/2 kináz inhibitor ruxolitinib (INC424) myelofibrosis kezelésére engedélyezett. Előrehaladott myelofibrosisban a ruxolitinib tartós klinikai remisszióhoz vezetett az alkotmányos tünetek, a súlycsökkenés és a lépméret tekintetében a kezelt betegek többségénél. Megjegyzendő, hogy a klinikai válaszok a gyulladásos plazma citokinek jelentős csökkenésével korreláltak.
Fontos, hogy a mielofibrózisban szenvedő betegekben a Ruxolitinib által lefelé szabályozott citokinek olyan gyulladásos effektoroknak felelnek meg, amelyek szövetkárosodást és gyulladást közvetítenek GvHD-ben. Ezek főleg az IL-1, IL-6, TNF és IFN-gamma citokinek. Mivel a ruxolitinib elnyomja a JAK1 / 2 citokinválaszt, feltételeztük, hogy a ruxolitinib mérsékelheti a citokin által közvetített gyulladásos szövetkárosodást GVHD-ben, és így kedvezően befolyásolhatja a GvHD súlyosságát és lefolyását allo-HCT után.
In vitro kimutattuk egy allogén rendszerben (nagy hibás kevert limfocita reakciók), hogy a ruxolitinibbel történő együttes inkubáció erősen elnyomja mind az allogén T-sejtek proliferációját, mind a gyulladásos citokinek termelődését. Az akut GvHD ruxolitinib kezelés nagyon agresszív, nagy eltérésű egérmodelljének alkalmazása jelentősen meghosszabbította az állatok túlélését (lásd az 1A. ábrát). Ezen túlmenően ezekben az állatokban csökkent súlyvesztés, szignifikánsan csökkent a kórszövettani GvHD súlyossága, a szérum gyulladásos citokinek elnyomása és a donor T-sejtek számának csökkenése a GvHD célszervekben, például a belekben.
A citokintermelés vagy a citokinreceptor-aktivitás ruxolitinib általi kizárólagos elnyomása nagyon hasonló lenne a GvHD-re már bevezetett gyógyszerekhez, és nincs jelentős koncepcionális előrelépés. Megfigyeltük azonban, hogy a ruxolitinib nemcsak a citokintermelést gátolta, hanem a FoxP3+ szabályozó T-sejtek gyakoriságának növekedéséhez is vezetett. Erről a sejttípusról korábban kimutatták, hogy hosszan tartó toleranciához vezet, összehasonlítva a GvHD hagyományos gyógyszeres kezelésével elért rövid távú immunszuppresszióval.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Berlin, Németország, 13353
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
-
Bonn, Németország, 53105
- Universitatsklinikum Bonn
-
Dresden, Németország, 01307
- Universitätsklinikum Dresden
-
Freiburg, Németország, 79106
- University Medical Center
-
Hamburg, Németország, 20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
-
Heidelberg, Németország, 69120
- Universitatsklinikum Heidelberg
-
Homburg, Németország, 66421
- Universitatsklinikum des Saarlandes
-
Köln, Németország, 50937
- Universitätsklinikum Köln
-
Marburg, Németország, 35043
- Universitätsklinikum Marburg
-
München, Németország, 81675
- Universitätsklinikum München TU rechts der Isar
-
Würzburg, Németország, 97080
- Universitätsklinikum Würzburg
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Akut bőr, bél (szövettanilag igazolt) vagy máj GvHD > 1. fokozat a standard kritériumok szerint
- Életkor ≥18 év
A korábbi kezelés sikertelensége, amely a következő kritériumok közül legalább egynek megléte esetén definiálható:
- Kezelés prednizon/prednizolon/metilprednizolon legalább 2 mg/ttkg dózisban és válasz hiánya legalább 7 napos kezelés után
- Kezelés prednizon/prednizolon/metilprednizolon legalább 2 mg/ttkg dózisban és progresszió legalább 3 napos kezelés után
- A prednizon/prednizolon adagjának <0,6 mg/ttkg/napra vagy a metilprednizolon adagjának <0,5 mg/ttkg/napra csökkentésének elmulasztása
- Írásbeli beleegyezés
- Képes a tanulmány természetének és a tanulmányokkal kapcsolatos eljárások megértésére és betartására
Kizárási kritériumok:
- Kontrollálatlan alapbetegség
- Aktív vérzés
- Az akut GvHD klinikai tüneteinek hiánya
- A krónikus GvHD diagnosztikus vagy megkülönböztető klinikai tünetei
- Kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés
- Abszolút neutrofilszám <0,5x103/µl
- A transzplantációval összefüggő mikroangiopátia (TAM) bizonyítéka (Jodele et al., 2015, a TAM diagnosztikai kritériumai szerint)
- Bármilyen korábbi JAK2 gátló kezelés a vizsgálatba való belépés előtt, kivéve az allogén őssejt-transzplantáció előtt adott ruxolitinib
- A ruxolitinibbel vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység
- Ismert HIV, Hepatitis B vagy Hepatitis C pozitivitás a szűrés idején.
- Terhes vagy szoptató női betegek
- Bármilyen más vizsgálati gyógyszer egyidejű alkalmazása a vizsgálat megkezdése előtti utolsó harminc napon belül
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Kísérleti beavatkozás
Kezelés ruxolitinibbel napi kétszer 10 mg-os adagban, szájon át a BAT-hoz a DGHO-Onkopedia irányelvei szerint.
|
Kezelés ruxolitinibbel naponta kétszer 10 mg-os dózisban, szájon át a BAT-hoz a DGHO-Onkopedia irányelvei szerint
|
|
Aktív összehasonlító: Standard kezelés
A DGHO-Onkopedia akut GvHD kezelésére vonatkozó irányelveinek megfelelő kezelés (2018 márciusától).
Választható átállás a BAT-ról a ruxolitinibre és a BAT-ra, ha a 28. naptól nem érkezik válasz.
|
A DGHO-Onkopedia akut GvHD kezelésére vonatkozó irányelveinek megfelelő kezelés (2018 márciusától).
Választható átállás a BAT-ról a ruxolitinibre és a BAT-ra, ha a 28. naptól nem érkezik válasz.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
a ruxolitinib és a BAT hatékonysága az egyedüli BAT-hoz képest a randomizálást követő 28. napon
Időkeret: a véletlen besorolást követő 28. napon
|
A ruxolitinib és a BAT hatékonyságának értékelése az önmagában alkalmazott BAT-hoz képest a randomizálás megkezdése utáni 28. napon szteroid-refrakter akut GvHD-ben, válaszarányként mérve
|
a véletlen besorolást követő 28. napon
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Nikolas von Bubnoff, Professor, Medical Center - University Of Freiburg
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- RIG-P000814
- 2014-004267-20 (EudraCT szám)
- DRKS00007939 (Registry Identifier: DRKS)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .