Ruxolitinib en EICH (RIG)

El sello fisiopatológico de la GvHD después de alo-HCT es una respuesta de células T del donante alogénico contra los antígenos del receptor. Este proceso se ve agravado por el aumento del procesamiento y la presentación de antígenos del huésped por parte de las APC del donante después del tratamiento de acondicionamiento. La respuesta de células T alogénicas conduce a inflamación, daño tisular y fibrosis y está mediada por una producción extensa de citocinas inflamatorias como IL-1, IL-2R, IL-6 y TNF. La transmisión de señales de citoquinas inflamatorias en células efectoras requiere la activación de quinasas especializadas de la familia de las Janus quinasas. Estas quinasas, JAK1, 2 y 3 están unidas a receptores de citoquinas y se activan al unirse la citoquina al receptor del efector inflamatorio. El inhibidor de la cinasa JAK1/2 Ruxolitinib (INC424) está aprobado para la mielofibrosis. En mielofibrosis avanzada, ruxolitinib conduce a remisiones clínicas sostenidas con respecto a los síntomas constitucionales, pérdida de peso y tamaño del bazo en la mayoría de los pacientes tratados. Cabe destacar que las respuestas clínicas se correlacionaron con una marcada reducción de las citocinas plasmáticas inflamatorias.

Es importante destacar que las citocinas reguladas a la baja por ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis corresponden a efectores inflamatorios que median el daño tisular y la inflamación en la EICH. Estas son principalmente las citocinas IL-1, IL-6, TNF e IFN-gamma. Dado que ruxolitinib suprime la respuesta de citoquinas JAK1/2, planteamos la hipótesis de que ruxolitinib podría atenuar el daño tisular inflamatorio mediado por citoquinas en la GVHD y, por lo tanto, podría afectar favorablemente la gravedad y el curso de la GvHD después de alo-HCT.

In vitro, demostramos en un sistema alogénico (reacciones de linfocitos mixtos de gran desajuste) que la incubación conjunta con ruxolitinib suprimió fuertemente tanto la proliferación de células T alogénicas como la producción de citocinas inflamatorias. El uso de un modelo de ratón con gran desajuste muy agresivo del tratamiento con ruxolitinib de EICH aguda prolongó significativamente la supervivencia de los animales (consulte la Figura 1A). Además, en estos animales se observó una reducción de la pérdida de peso, una reducción significativa de la gravedad histopatológica de la EICH, la supresión de las citocinas inflamatorias en el suero y una reducción de las células T del donante en los órganos diana de la EICH, como los intestinos.

La supresión única de la producción de citocinas o de la actividad del receptor de citocinas por parte de ruxolitinib sería muy similar a los fármacos ya establecidos para la EICH y no representaría un avance conceptual importante. Sin embargo, observamos que ruxolitinib no solo suprimió la producción de citocinas, sino que también condujo a un aumento de la frecuencia de las células T reguladoras FoxP3+. Se demostró previamente que este tipo de células conduce a una tolerancia duradera en comparación con la inmunosupresión a corto plazo lograda por la medicación convencional para la EICH.