GvHD 中的 Ruxolitinib (RIG)
评估 Ruxolitinib 在类固醇难治性急性移植物抗宿主病（aGvHD）中 Ruxolitinib 疗效的多中心 2 期试验)
研究概览
详细说明
allo-HCT 后 GvHD 的病理生理学标志是同种异体供体 T 细胞对受体抗原的反应。 调节处理后供体 APC 对宿主抗原的加工和呈递增加会加剧这一过程。 同种异体 T 细胞反应导致炎症、组织损伤和纤维化，并由炎性细胞因子如 IL-1、IL-2R、IL-6 和 TNF 的大量产生介导。 效应细胞中炎性细胞因子的信号传递需要激活来自 Janus 激酶家族的特化激酶。 这些激酶 JAK1、2 和 3 与细胞因子受体相连，并在细胞因子与炎症效应器的受体结合后被激活。 JAK1/2 激酶抑制剂 Ruxolitinib (INC424) 被批准用于治疗骨髓纤维化。 在晚期骨髓纤维化中，Ruxolitinib 使大多数接受治疗的患者在全身症状、体重减轻和脾脏大小方面得到持续的临床缓解。 值得注意的是，临床反应与炎症性血浆细胞因子的显着减少相关。
重要的是，Ruxolitinib 在骨髓纤维化患者中下调的细胞因子对应于介导 GvHD 组织损伤和炎症的炎症效应物。 这些主要是细胞因子 IL-1、IL -6、TNF 和 IFN-γ。 由于 Ruxolitinib 抑制 JAK1 / 2 细胞因子反应，我们假设 Ruxolitinib 可能减弱 GVHD 中细胞因子介导的炎症组织损伤，因此可能有利地影响 allo-HCT 后 GvHD 的严重程度和进程。
在体外，我们在同种异体系统（主要错配混合淋巴细胞反应）中证明，与 Ruxolitinib 共孵育可强烈抑制同种异体 T 细胞的增殖和炎性细胞因子的产生。 使用急性 GvHD Ruxolitinib 治疗的非常激进的主要错配小鼠模型显着延长了动物的存活时间（见图 1A）。 此外，在这些动物中表现出体重减轻减少、组织病理学 GvHD 严重程度显着降低、血清中炎性细胞因子的抑制以及 GvHD 靶器官（如肠道）中供体 T 细胞的减少。
Ruxolitinib 对细胞因子产生或细胞因子受体活性的单独抑制与已经建立的 GvHD 药物非常相似，并且没有重大的概念进步。 然而，我们观察到 Ruxolitinib 不仅抑制细胞因子的产生，而且还导致 FoxP3+ 调节性 T 细胞的频率增加。 与 GvHD 的常规药物实现的短期免疫抑制相比，这种细胞类型先前已被证明可导致持久的耐受性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Berlin、德国、13353
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Bonn、德国、53105
- Universitatsklinikum Bonn
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Dresden、德国、01307
- Universitätsklinikum Dresden
-
Freiburg、德国、79106
- University Medical Center
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Hamburg、德国、20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
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Heidelberg、德国、69120
- Universitatsklinikum Heidelberg
-
Homburg、德国、66421
- Universitatsklinikum des Saarlandes
-
Köln、德国、50937
- Universitätsklinikum Köln
-
Marburg、德国、35043
- Universitätsklinikum Marburg
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München、德国、81675
- Universitätsklinikum München TU rechts der Isar
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Würzburg、德国、97080
- Universitätsklinikum Würzburg
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 急性皮肤、肠道（经组织学证实）或肝脏 GvHD > 根据标准标准的 1 级
- 年龄≥18岁
先前治疗失败，定义为存在以下至少一项标准：
- 用至少 2 mg/kg 剂量的泼尼松/泼尼松龙/甲基泼尼松龙治疗，至少 7 天治疗后无反应
- 用至少 2 mg/kg 剂量的泼尼松/泼尼松龙/甲基泼尼松龙治疗，并在至少 3 天的治疗后出现进展
- 未能将泼尼松/泼尼松龙剂量减至 <0.6 mg/kg/天或甲基泼尼松龙剂量减至 <0.5 mg/kg/天
- 书面知情同意书
- 能够理解研究的性质和研究相关程序并遵守它们
排除标准：
- 不受控制的基础疾病
- 活动性出血
- 没有急性 GvHD 的临床症状
- 慢性 GvHD 的诊断或独特临床体征
- 不受控制的细菌、病毒或真菌感染
- 中性粒细胞绝对计数 <0.5x103/µl
- 移植相关微血管病 (TAM) 的证据（根据 Jodele 等人，2015 年，TAM 的诊断标准）
- 在研究登记之前接受过任何 JAK2 抑制剂治疗，但在同种异体干细胞移植之前给予的 Ruxolitinib 除外
- 已知对 Ruxolitinib 或任何赋形剂过敏
- 筛查时已知 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎呈阳性。
- 怀孕或哺乳的女性患者
- 在本研究开始前的最后三十天内同时使用任何其他研究药物
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：实验干预
根据 DGHO-Onkopedia 指南，在 BAT 基础上口服 10 mg BID 剂量的 Ruxolitinib 进行治疗。
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根据 DGHO-Onkopedia 指南，在 BAT 基础上口服 10 mg BID 剂量的 Ruxolitinib 进行治疗
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有源比较器：标准治疗
根据 DGHO-Onkopedia 急性 GvHD 治疗指南（截至 2018 年 3 月）进行治疗。
如果从第 28 天开始没有反应，可选择从 BAT 交叉到 Ruxolitinib 和 BAT。
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根据 DGHO-Onkopedia 急性 GvHD 治疗指南（截至 2018 年 3 月）进行治疗。
如果从第 28 天开始没有反应，可选择从 BAT 交叉到 Ruxolitinib 和 BAT。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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随机分组后第 28 天，与单独使用 BAT 相比，Ruxolitinib 和 BAT 的疗效
大体时间：随机分组后第 28 天
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在类固醇难治性急性 GvHD 随机化开始后第 28 天，评估 Ruxolitinib 和 BAT 与单独 BAT 相比的疗效，以反应率衡量
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随机分组后第 28 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Nikolas von Bubnoff, Professor、Medical Center - University Of Freiburg
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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