Ruksolitinibi GvHD:ssä (RIG)
Monikeskusvaiheen 2 koe ruksolitinibin tehokkuuden arvioimiseksi steroideihin refraktaarisessa akuutissa monikeskustutkimuksessa, satunnaistettu vaihe 2, jolla määritetään ruksolitinibin vasteaste ja paras saatavilla oleva hoito (BAT) verrattuna BAT:iin steroideihin refraktaarisessa akuutissa siirrännäisessä )
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
GvHD:n patofysiologinen tunnusmerkki allo-HCT:n jälkeen on allogeeninen luovuttajan T-soluvaste vastaanottajaantigeenejä vastaan. Tätä prosessia pahentaa isäntäantigeenien lisääntynyt prosessointi ja esittely luovuttajan APC:issä hoitokäsittelyn jälkeen. Al-logogeeninen T-soluvaste johtaa tulehdukseen, kudosvaurioon ja fibroosiin, ja sitä välittää tulehdussytokiinien, kuten IL-1, IL-2R, IL-6 ja TNF, laaja tuotanto. Tulehduksellisten sytokiinien signaalin välittäminen efektorisoluissa vaatii Janus-kinaasien perheeseen kuuluvien erikoistuneiden kinaasien aktivoinnin. Nämä kinaasit, JAK1, 2 ja 3, on kytketty sytokiinireseptoreihin ja aktivoituvat sytokiinin sitoutuessa tulehduksellisen efektorin reseptoriin. JAK1/2-kinaasi-inhibiittori Ruxolitinib (INC424) on hyväksytty myelofibroosiin. Pitkälle edenneessä myelofibroosissa ruksolitinibi johtaa pitkäaikaisiin kliinisiin remissioihin perustuslaillisten oireiden, painon laskun ja pernan koon suhteen suurimmalla osalla hoidetuista potilaista. On huomattava, että kliiniset vasteet korreloivat tulehduksellisten plasmasytokiinien huomattavan vähenemisen kanssa.
Tärkeää on, että ruksolitinibin säätelemät sytokiinit myelofibroosia sairastavilla potilailla vastaavat tulehduksellisia efektoreita, jotka välittävät kudosvaurioita ja tulehdusta GvHD:ssä. Näitä ovat pääasiassa sytokiinit IL-1, IL-6, TNF ja IFN-gamma. Koska ruksolitinibi suppressoi JAK1 / 2 -sytokiinivastetta, oletimme, että ruksolitinibi saattaa heikentää sytokiinivälitteistä tulehduksellista kudosvauriota GVHD:ssä ja siten vaikuttaa suotuisasti GvHD:n vakavuuteen ja etenemiseen allo-HCT:n jälkeen.
In vitro osoitimme allogeenisessa järjestelmässä (suuret yhteensopimattomuuden sekalymfosyyttien reaktiot), että yhteisinkubointi ruksolitinibin kanssa tukahdutti voimakkaasti sekä allogeenisten T-solujen proliferaatiota että tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa. Akuutin GvHD:n ruksolitinibihoidon erittäin aggressiivisen suuren yhteensopimattomuuden hiirimallin käyttäminen pidensi merkittävästi eläinten eloonjäämistä (katso kuva 1A). Lisäksi näissä eläimissä painonpudotus väheni, histopatologinen GvHD:n vakavuus väheni merkittävästi, tulehduksellisten sytokiinien suppressio seerumissa ja luovuttajan T-solujen vähentyminen GvHD-kohde-elimissä, kuten suolistossa.
Ruksolitinibin ainoa sytokiinituotannon tai sytokiinireseptoriaktiivisuuden suppressio olisi hyvin samankaltaista kuin jo vakiintuneet GvHD-lääkkeet, eikä mitään merkittävää käsitteellistä edistystä. Havaitsimme kuitenkin, että ruksolitinibi ei vain tukahduttanut sytokiinituotantoa, vaan johti myös FoxP3+ -säätely-T-solujen lisääntymiseen. Tämän solutyypin osoitettiin aiemmin johtavan pitkäkestoiseen toleranssiin verrattuna lyhytaikaiseen immunosuppressioon, joka saavutetaan tavanomaisella GvHD-lääkityksellä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Berlin, Saksa, 13353
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
-
Bonn, Saksa, 53105
- Universitatsklinikum Bonn
-
Dresden, Saksa, 01307
- Universitätsklinikum Dresden
-
Freiburg, Saksa, 79106
- University Medical Center
-
Hamburg, Saksa, 20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
-
Heidelberg, Saksa, 69120
- Universitatsklinikum Heidelberg
-
Homburg, Saksa, 66421
- Universitatsklinikum des Saarlandes
-
Köln, Saksa, 50937
- Universitätsklinikum Köln
-
Marburg, Saksa, 35043
- Universitätsklinikum Marburg
-
München, Saksa, 81675
- Universitätsklinikum München TU rechts der Isar
-
Würzburg, Saksa, 97080
- Universitätsklinikum Würzburg
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Akuutti iho, suolisto (histologisesti vahvistettu) tai maksa GvHD > luokka 1 standardikriteerien mukaan
- Ikä ≥18 vuotta
Aiemman hoidon epäonnistuminen, joka määritellään vähintään yhden seuraavista kriteereistä:
- Hoito prednisoni/prednisoloni/metyyliprednisoloni annoksella vähintään 2 mg/kg ja vasteen puuttuminen vähintään 7 päivän hoidon jälkeen
- Hoito prednisoni/prednisoloni/metyyliprednisoloni annoksella vähintään 2 mg/kg ja eteneminen vähintään 3 päivän hoidon jälkeen
- Epäonnistuminen pienentämään prednisoni/prednisoloni-annosta <0,6 mg/kg/vrk tai metyyliprednisoloni-annosta <0,5 mg/kg/vrk
- Kirjallinen tietoinen suostumus
- Kyky ymmärtää tutkimuksen luonne ja tutkimukseen liittyvät menettelytavat ja noudattaa niitä
Poissulkemiskriteerit:
- Hallitsematon perussairaus
- Aktiivinen verenvuoto
- Akuutin GvHD:n kliinisten oireiden puuttuminen
- Kroonisen GvHD:n diagnostiset tai erottavat kliiniset merkit
- Hallitsematon bakteeri-, virus- tai sieni-infektio
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä <0,5 x 103/µl
- Todisteet siirtoon liittyvästä mikroangiopatiasta (TAM) (Jodele et al., 2015, TAM:n diagnostiset kriteerit)
- Mikä tahansa aikaisempi JAK2-estäjähoito ennen tutkimukseen ilmoittautumista, paitsi ruksolitinibi, joka on annettu ennen allogeenistä kantasolusiirtoa
- Tunnettu yliherkkyys ruksolitinibille tai jollekin apuaineelle
- Tunnettu positiivisuus HIV:lle, B- tai C-hepatiittille seulonnan aikana.
- Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät
- Minkä tahansa muun tutkimuslääkkeen samanaikainen käyttö viimeisen 30 päivän aikana ennen tämän tutkimuksen aloittamista
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kokeellinen interventio
Hoito ruksolitinibillä annoksella 10 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta lisättynä BAT:hen DGHO-Onkopedian ohjeiden mukaisesti.
|
Hoito ruksolitinibillä annoksella 10 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta lisättynä BATiin DGHO-Onkopedian ohjeiden mukaisesti
|
|
Active Comparator: Normaali hoito
DGHO-Onkopedian ohjeiden mukainen hoito akuutin GvHD:n hoitoon (maaliskuusta 2018).
Valinnainen siirtyminen BAT:sta ruksolitinibiin ja BAT:iin, jos vastetta ei ole saatu päivästä 28 alkaen.
|
DGHO-Onkopedian ohjeiden mukainen hoito akuutin GvHD:n hoitoon (maaliskuusta 2018).
Valinnainen siirtyminen BAT:sta ruksolitinibiin ja BAT:iin, jos vastetta ei ole saatu päivästä 28 alkaen.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
ruksolitinibin ja BAT:n teho verrattuna pelkkään BAT-hoitoon päivänä 28 satunnaistamisen jälkeen
Aikaikkuna: päivänä 28 satunnaistamisen jälkeen
|
Arvioida ruksolitinibin ja BAT:n tehokkuutta verrattuna pelkkään BAT:hen 28. päivänä satunnaistamisen aloittamisen jälkeen steroideille refraktaarisessa akuutissa GvHD:ssä, mitattuna vastenopeudella
|
päivänä 28 satunnaistamisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Nikolas von Bubnoff, Professor, Medical Center - University Of Freiburg
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- RIG-P000814
- 2014-004267-20 (EudraCT-numero)
- DRKS00007939 (Rekisterin tunniste: DRKS)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .