Ruxolitinib In GvHD (RIG)

Det patofysiologiska kännetecknet för GvHD efter allo-HCT är en allogen donator-T-cellsreaktion mot mottagarantigener. Denna process förvärras av ökad bearbetning och presentation av värdantigener av donator-APC efter konditioneringsbehandling. Det al-logena T-cellssvaret leder till inflammation, vävnadsskada och fibros och förmedlas av omfattande produktion av inflammatoriska cytokiner såsom IL-1, IL-2R, IL-6 och TNF. Signalöverföringen av inflammatoriska cytokiner i effektorceller kräver aktivering av specialiserade kinaser från familjen Janus-kinaser. Dessa kinaser, JAK1, 2 och 3 är kopplade till cytokinreceptorer och aktiveras vid bindning av cytokinet till receptorn för den inflammatoriska effektorn. JAK1/2 kinashämmaren Ruxolitinib (INC424) är godkänd för myelofibros. Vid avancerad myelofibros leder Ruxolitinib till ihållande kliniska remissioner med hänsyn till konstitutionella symtom, viktminskning och mjältstorlek hos majoriteten av de behandlade patienterna. Att notera, kliniska svar korrelerade med en markant minskning av inflammatoriska plasmacytokiner.

Viktigt är att cytokiner som nedregleras av Ruxolitinib hos patienter med myelofibros motsvarar inflammatoriska effektorer som medierar vävnadsskada och inflammation vid GvHD. Dessa är främst cytokinerna IL-1, IL-6, TNF och IFN-gamma. Eftersom Ruxolitinib undertrycker JAK1 / 2-cytokinsvaret, antog vi att Ruxolitinib skulle kunna dämpa den cytokinförmedlade inflammatoriska vävnadsskadan vid GVHD och således kan gynnsamt påverka svårighetsgraden och förloppet av GvHD efter allo-HCT.

In vitro visade vi i ett allogent system (stora missmatchande blandade lymfocytreaktioner) att saminkubation med Ruxolitinib kraftigt undertryckte både proliferationen av allogena T-celler och produktionen av inflammatoriska cytokiner. Användning av en mycket aggressiv major mismatch musmodell av akut GvHD Ruxolitinib behandling avsevärt förlängd överlevnad av djur (se figur 1A). Dessutom visade dessa djur en minskad viktminskning, signifikant minskad histopatologisk GvHD svårighetsgrad, suppression av inflammatoriska cytokiner i serum och en minskning av donator T-celler i GvHD målorgan såsom tarmarna.

Enbart undertryckande av cytokinproduktion eller cytokinreceptoraktivitet av Ruxolitinib skulle vara mycket likt redan etablerade läkemedel för GvHD och inga större konceptuella framsteg. Men vi observerade att Ruxolitinib inte bara undertryckte cytokinproduktion utan också ledde till ökade frekvenser av FoxP3+ regulatoriska T-celler. Denna celltyp har tidigare visat sig leda till långvarig tolerans jämfört med den kortsiktiga immunsuppression som uppnås med konventionell medicinering för GvHD.