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Ruxolitinib nella GvHD (RIG)

27 novembre 2019 aggiornato da: Prof. Dr. Nikolas von Bubnoff

Sperimentazione multicentrica di fase 2 per valutare l'efficacia di ruxolitinib nella terapia acuta refrattaria agli steroidi Sperimentazione multicentrica randomizzata di fase 2 per determinare il tasso di risposta di ruxolitinib e il miglior trattamento disponibile (BAT) rispetto alla BAT nella malattia del trapianto contro l'ospite (aGvHD) refrattaria agli steroidi )

I dati preliminari dimostrano la potente attività di Ruxolitinib nell'aGvHD refrattario agli steroidi. In questo studio di fase 2 verrà confrontata l'efficacia di Ruxolitinib e del miglior trattamento disponibile (BAT) rispetto al BAT nella GvHD acuta refrattaria agli steroidi in circa 12 centri di trapianto in Germania. Verrà determinata la risposta monitorando il grado clinico di GvHD, il fabbisogno di agenti attivi GvHD alternativi e i livelli sierici di citochine pro-infiammatorie.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Il segno distintivo fisiopatologico della GvHD dopo allo-HCT è una risposta allogenica delle cellule T del donatore contro gli antigeni del ricevente. Questo processo è aggravato dall'aumento dell'elaborazione e della presentazione degli antigeni dell'ospite da parte delle APC del donatore dopo il trattamento di condizionamento. La risposta delle cellule T allogeniche porta a infiammazione, danno tissutale e fibrosi ed è mediata da un'ampia produzione di citochine infiammatorie come IL-1, IL-2R, IL-6 e TNF. La trasmissione del segnale delle citochine infiammatorie nelle cellule effettrici richiede l'attivazione di chinasi specializzate della famiglia delle Janus chinasi. Queste chinasi, JAK1, 2 e 3 sono legate ai recettori delle citochine e sono attivate dal legame della citochina al recettore dell'effettore infiammatorio. L'inibitore della chinasi JAK1/2 Ruxolitinib (INC424) è approvato per la mielofibrosi. Nella mielofibrosi avanzata, Ruxolitinib ha portato a remissioni cliniche prolungate per quanto riguarda i sintomi costituzionali, la perdita di peso e le dimensioni della milza nella maggior parte dei pazienti trattati. Da notare che le risposte cliniche erano correlate a una marcata riduzione delle citochine plasmatiche infiammatorie.

È importante sottolineare che le citochine sottoregolate da Ruxolitinib nei pazienti con mielofibrosi corrispondono a effettori infiammatori che mediano il danno tissutale e l'infiammazione nella GvHD. Queste sono principalmente le citochine IL-1, IL-6, TNF e IFN-gamma. Poiché Ruxolitinib sopprime la risposta delle citochine JAK1/2, abbiamo ipotizzato che Ruxolitinib potrebbe attenuare il danno tissutale infiammatorio mediato dalle citochine nella GVHD e quindi potrebbe influenzare favorevolmente la gravità e il decorso della GvHD dopo allo-HCT.

In vitro, abbiamo dimostrato in un sistema allogenico (principali reazioni linfocitarie miste di mismatch) che la co-incubazione con Ruxolitinib ha fortemente soppresso sia la proliferazione delle cellule T allogeniche sia la produzione di citochine infiammatorie. L'utilizzo di un modello murino di mismatch maggiore molto aggressivo del trattamento acuto con GvHD Ruxolitinib ha prolungato significativamente la sopravvivenza degli animali (vedere la Figura 1A). Inoltre, in questi animali è stata evidenziata una ridotta perdita di peso, una riduzione significativa della gravità istopatologica della GvHD, la soppressione delle citochine infiammatorie nel siero e una riduzione delle cellule T del donatore negli organi bersaglio della GvHD come l'intestino.

La sola soppressione della produzione di citochine o dell'attività del recettore delle citochine da parte di Ruxolitinib sarebbe molto simile ai farmaci già consolidati per la GvHD e nessun importante progresso concettuale. Tuttavia, abbiamo osservato che Ruxolitinib non solo ha soppresso la produzione di citochine, ma ha anche portato a un aumento delle frequenze delle cellule T regolatorie FoxP3+. È stato precedentemente dimostrato che questo tipo di cellula porta a una tolleranza di lunga durata rispetto all'immunosoppressione a breve termine raggiunta dai farmaci convenzionali per la GvHD.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

22

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Germania
      • Berlin, Germania, 13353
        • Charité - Universitätsmedizin Berlin
      • Bonn, Germania, 53105
        • Universitatsklinikum Bonn
      • Dresden, Germania, 01307
        • Universitätsklinikum Dresden
      • Freiburg, Germania, 79106
        • University Medical Center
      • Hamburg, Germania, 20246
        • Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
      • Heidelberg, Germania, 69120
        • Universitätsklinikum Heidelberg
      • Homburg, Germania, 66421
        • Universitätsklinikum des Saarlandes
      • Köln, Germania, 50937
        • Universitatsklinikum Koln
      • Marburg, Germania, 35043
        • Universitätsklinikum Marburg
      • München, Germania, 81675
        • Universitätsklinikum München TU rechts der Isar
      • Würzburg, Germania, 97080
        • Universitatsklinikum Wurzburg

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. GvHD acuta cutanea, intestinale (confermata istologicamente) o epatica > grado 1 secondo i criteri standard
  2. Età ≥18 anni

  3. Fallimento del trattamento precedente, definito come presenza di almeno uno dei seguenti criteri:

    1. Trattamento con prednisone/prednisolone/metilprednisolone a una dose di almeno 2 mg/kg e assenza di risposta dopo almeno 7 giorni di trattamento
    2. Trattamento con prednisone/prednisolone/metilprednisolone a una dose di almeno 2 mg/kg e progressione dopo almeno 3 giorni di trattamento
    3. Mancata riduzione della dose di prednisone/prednisolone a <0,6 mg/kg/die o della dose di metilprednisolone a <0,5 mg/kg/die
  4. Consenso informato scritto
  5. Capacità di comprendere la natura dello studio e le relative procedure e di rispettarle

Criteri di esclusione:

  1. Malattia di base incontrollata
  2. Sanguinamento attivo
  3. Assenza di segni clinici di GvHD acuta
  4. Segni clinici diagnostici o distintivi di GvHD cronica
  5. Infezione batterica, virale o fungina incontrollata
  6. Conta assoluta dei neutrofili <0,5x103/µl
  7. Evidenza di microangiopatia associata a trapianto (TAM) (Secondo Jodele et al., 2015, criteri diagnostici per TAM)
  8. Qualsiasi precedente trattamento con inibitori JAK2 prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione di Ruxolitinib somministrato prima del trapianto di cellule staminali allogeniche
  9. Ipersensibilità nota a Ruxolitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti
  10. Positività nota per HIV, epatite B o epatite C al momento dello screening.
  11. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento
  12. Uso concomitante di qualsiasi altro farmaco sperimentale negli ultimi trenta giorni prima dell'inizio di questo studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Intervento sperimentale
Trattamento con Ruxolitinib alla dose di 10 mg BID per via orale in aggiunta alle BAT secondo le linee guida DGHO-Onkopedia.
Droga: Intervento sperimentale
Trattamento con Ruxolitinib alla dose di 10 mg BID per via orale in aggiunta alle BAT secondo le linee guida DGHO-Onkopedia
Comparatore attivo: Trattamento standard
Trattamento secondo le linee guida DGHO-Onkopedia per il trattamento della GvHD acuta (a partire da marzo 2018). Passaggio facoltativo da BAT a Ruxolitinib e BAT in caso di mancata risposta dal giorno 28.
Droga: Trattamento standard
Trattamento secondo le linee guida DGHO-Onkopedia per il trattamento della GvHD acuta (a partire da marzo 2018). Passaggio facoltativo da BAT a Ruxolitinib e BAT in caso di mancata risposta dal giorno 28.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
efficacia di Ruxolitinib e BAT rispetto alla sola BAT al giorno 28 dopo la randomizzazione
Lasso di tempo: al giorno 28 dopo la randomizzazione
Valutare l'efficacia di Ruxolitinib e BAT rispetto alla sola BAT al giorno 28 dopo l'inizio della randomizzazione nella GvHD acuta refrattaria agli steroidi, misurata come tasso di risposta
al giorno 28 dopo la randomizzazione

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Prof. Dr. Nikolas von Bubnoff

Collaboratori

Clinical Trials Unit Freiburg

Investigatori

  • Investigatore principale: Nikolas von Bubnoff, Professor, Medical Center - University of Freiburg

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

29 giugno 2017

Completamento primario (Effettivo)

15 novembre 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

15 novembre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

10 marzo 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 marzo 2015

Primo Inserito (Stima)

24 marzo 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

2 dicembre 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

27 novembre 2019

Ultimo verificato

1 novembre 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • RIG-P000814
  • 2014-004267-20 (Numero EudraCT)
  • DRKS00007939 (Identificatore di registro: DRKS)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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