Руксолитиниб при БТПХ (RIG)
Многоцентровое исследование фазы 2 для оценки эффективности руксолитиниба при стероидрезистентной острой многоцентровой рандомизированной фазе 2 исследования для определения частоты ответа руксолитиниба и наилучшего доступного лечения (НИТ) по сравнению с НИТ при стероидрезистентной острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) )
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Патофизиологическим признаком GvHD после алло-HCT является ответ аллогенных донорских Т-клеток против антигенов реципиента. Этот процесс усугубляется повышенным процессингом и презентацией антигенов хозяина донорскими APC после кондиционирования. Аллогенный ответ Т-клеток приводит к воспалению, повреждению тканей и фиброзу и опосредован обширной продукцией воспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2R, IL-6 и TNF. Передача сигнала воспалительных цитокинов в эффекторных клетках требует активации специализированных киназ из семейства Янус-киназ. Эти киназы, JAK1, 2 и 3, связаны с рецепторами цитокинов и активируются при связывании цитокина с рецептором воспалительного эффектора. Ингибитор киназы JAK1/2 руксолитиниб (INC424) одобрен для лечения миелофиброза. При прогрессирующем миелофиброзе руксолитиниб приводил к устойчивым клиническим ремиссиям в отношении конституциональных симптомов, потери массы тела и размера селезенки у большинства пролеченных пациентов. Следует отметить, что клинические ответы коррелировали с заметным снижением воспалительных цитокинов в плазме.
Важно отметить, что цитокины, подавляемые руксолитинибом у пациентов с миелофиброзом, соответствуют воспалительным эффекторам, которые опосредуют повреждение тканей и воспаление при БТПХ. В основном это цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и ИФН-гамма. Поскольку руксолитиниб подавляет цитокиновый ответ JAK1/2, мы предположили, что руксолитиниб может ослаблять опосредованное цитокинами воспалительное повреждение тканей при РТПХ и, таким образом, может благоприятно влиять на тяжесть и течение РТПХ после алло-ТХТ.
In vitro мы продемонстрировали в аллогенной системе (большое несовпадение смешанных лимфоцитарных реакций), что совместная инкубация с руксолитинибом сильно подавляла как пролиферацию аллогенных Т-клеток, так и продукцию воспалительных цитокинов. Использование руксолитиниба на очень агрессивной мышиной модели острой БТПХ с большим несоответствием значительно продлило выживаемость животных (см. Рисунок 1А). Кроме того, у этих животных наблюдалась сниженная потеря веса, значительно сниженная тяжесть гистопатологической РТПХ, подавление воспалительных цитокинов в сыворотке и снижение донорских Т-клеток в органах-мишенях РТПХ, таких как кишечник.
Одно только подавление продукции цитокинов или активности цитокиновых рецепторов руксолитинибом было бы очень похоже на уже известные препараты для лечения БТПХ и не имело бы существенного концептуального прогресса. Однако мы заметили, что руксолитиниб не только подавлял продукцию цитокинов, но также приводил к увеличению частоты регуляторных Т-клеток FoxP3+. Ранее было показано, что этот тип клеток приводит к длительной толерантности по сравнению с кратковременной иммуносупрессией, достигаемой обычными лекарствами от БТПХ.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Berlin, Германия, 13353
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
-
Bonn, Германия, 53105
- Universitatsklinikum Bonn
-
Dresden, Германия, 01307
- Universitätsklinikum Dresden
-
Freiburg, Германия, 79106
- University Medical Center
-
Hamburg, Германия, 20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
-
Heidelberg, Германия, 69120
- Universitatsklinikum Heidelberg
-
Homburg, Германия, 66421
- Universitatsklinikum des Saarlandes
-
Köln, Германия, 50937
- Universitätsklinikum Köln
-
Marburg, Германия, 35043
- Universitätsklinikum Marburg
-
München, Германия, 81675
- Universitätsklinikum München TU rechts der Isar
-
Würzburg, Германия, 97080
- Universitätsklinikum Würzburg
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Острая кожная, кишечная (гистологически подтвержденная) или печеночная РТПХ >1 степени по стандартным критериям
- Возраст ≥18 лет
Неэффективность предшествующего лечения, определяемая как наличие хотя бы одного из следующих критериев:
- Лечение преднизоном/преднизолоном/метилпреднизолоном в дозе не менее 2 мг/кг и отсутствие ответа после не менее 7 дней лечения
- Лечение преднизоном/преднизолоном/метилпреднизолоном в дозе не менее 2 мг/кг и прогрессирование не менее чем через 3 дня лечения
- Неспособность снизить дозу преднизолона/преднизолона до <0,6 мг/кг/день или дозу метилпреднизолона до <0,5 мг/кг/день
- Письменное информированное согласие
- Способность понимать характер исследования и процедуры, связанные с исследованием, и соблюдать их
Критерий исключения:
- Неконтролируемое основное заболевание
- Активное кровотечение
- Отсутствие клинических признаков острой РТПХ
- Диагностические или отличительные клинические признаки хронической РТПХ
- Неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция
- Абсолютное количество нейтрофилов <0,5x103/мкл
- Доказательства микроангиопатии, связанной с трансплантацией (ТАМ) (согласно Jodele et al., 2015, диагностические критерии ТАМ)
- Любое предыдущее лечение ингибитором JAK2 до включения в исследование, кроме руксолитиниба, назначаемого перед аллогенной трансплантацией стволовых клеток.
- Известная гиперчувствительность к руксолитинибу или любому из вспомогательных веществ.
- Известный положительный результат на ВИЧ, гепатит B или гепатит C во время скрининга.
- Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью
- Одновременный прием любого другого исследуемого препарата в течение последних тридцати дней до начала данного исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Экспериментальное вмешательство
Лечение руксолитинибом в дозе 10 мг два раза в день перорально в дополнение к ВАТ в соответствии с рекомендациями DGHO-Onkopedia.
|
Лечение руксолитинибом в дозе 10 мг два раза в день перорально в дополнение к БАТ в соответствии с рекомендациями DGHO-Onkopedia
|
|
Активный компаратор: Стандартное лечение
Лечение в соответствии с рекомендациями DGHO-Onkopedia по лечению острой РТПХ (по состоянию на март 2018 г.).
Необязательный переход от БАТ к руксолитинибу и БАТ в случае отсутствия ответа с 28-го дня.
|
Лечение в соответствии с рекомендациями DGHO-Onkopedia по лечению острой РТПХ (по состоянию на март 2018 г.).
Необязательный переход от БАТ к руксолитинибу и БАТ в случае отсутствия ответа с 28-го дня.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
эффективность руксолитиниба и БАТ по сравнению с одной БАТ на 28-й день после рандомизации
Временное ограничение: на 28 день после рандомизации
|
Оценить эффективность руксолитиниба и БАТ по сравнению с одной БАТ на 28-й день после начала рандомизации при острой стероидорезистентной БТПХ, измеряемой как частота ответа.
|
на 28 день после рандомизации
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Nikolas von Bubnoff, Professor, Medical Center - University Of Freiburg
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- RIG-P000814
- 2014-004267-20 (Номер EudraCT)
- DRKS00007939 (Идентификатор реестра: DRKS)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .